發(fā)布時(shí)間：2020-10-16 19:23

　　 位于血管壁中膜的血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)在維持血管內(nèi)環(huán)境、血壓、損傷應(yīng)答中起著至關(guān)重要的作用。VSMC表型轉(zhuǎn)換、增殖和遷移是動(dòng)脈粥樣硬化、血管成形術(shù)以及PCI術(shù)后再狹窄等血管重塑性疾病的共同病理學(xué)基礎(chǔ)。闡明VSMC表型轉(zhuǎn)化機(jī)制對(duì)防治血管重塑性疾病具有重要意義。表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)在VSMC表型調(diào)制中發(fā)揮重要作用。既往研究已經(jīng)證明,全反式維甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)通過(guò)誘導(dǎo)VSMC標(biāo)志基因啟動(dòng)子周圍的組蛋白H4乙�；�和組蛋白H3K4二甲基化(H3K4dime),從而促進(jìn)VSMC基因表達(dá)及細(xì)胞分化。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)CBP和p300通過(guò)催化組蛋白乙�；�而導(dǎo)致染色質(zhì)去穩(wěn)定與相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子一起共同激活VSMC標(biāo)志基因表達(dá)。我室前期研究已經(jīng)證明,p300對(duì)ATRA誘導(dǎo)VSMC分化和組蛋白乙�；�是必需的,但目前尚不清楚p300如何定位到VSMC標(biāo)志基因的啟動(dòng)子上。Krüppel樣因子4(Krüppel-like factor 4,KLF4)屬于含鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子家族重要成員,主要參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、細(xì)胞周期以及胚胎發(fā)育等的調(diào)節(jié)。前期研究發(fā)現(xiàn),KLF4在VSMC分化中發(fā)揮重要作用。KLF4的N端含有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄激活域,能募集CBP/p300到靶基因,如小腸堿性磷酸酶(intestinal alkaline phosphatase,IAP)特定的DNA結(jié)合位點(diǎn),促進(jìn)組蛋白乙酰化。然而,KLF4能否將p300募集到VSMC標(biāo)志基因啟動(dòng)子中的KLF4結(jié)合位點(diǎn)上并使周圍的組蛋白乙�；�目前尚待闡明。為了闡明KLF4是否可以募集p300并進(jìn)而介導(dǎo)組蛋白乙�；�以及其分子機(jī)制,本研究用轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)誘導(dǎo)VSMC分化,探索KLF4與p300、PTEN等蛋白因子相互作用及其翻譯后修飾的變化,研究KLF4與組蛋白乙�；�之間的關(guān)系,從表觀遺傳學(xué)角度揭示VSMC表型調(diào)制及分化的新機(jī)制。第一部分KLF4介導(dǎo)TGF-β1誘導(dǎo)的組蛋白H3乙�；�目的:觀察TGF-β1是否促進(jìn)組蛋白乙�；�,以及KLF4在組蛋白乙�；�中所起的作用。方法:Western blot檢測(cè)組蛋白H3和H4的乙�；�;細(xì)胞免疫熒光觀察TGF-β1對(duì)組蛋白H3和H4乙�；�的影響;Ch IP法檢測(cè)乙�；疕3、p300和KLF4在p21、TβRI啟動(dòng)子上的富集。結(jié)果：1 TGF-β1促進(jìn)組蛋白H3、H4乙酰化組蛋白乙�；�與基因轉(zhuǎn)錄激活密切相關(guān),TGF-β1調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞分化和細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)。Western blot結(jié)果和細(xì)胞免疫熒光染色結(jié)果顯示,給予TGF-β1孵育細(xì)胞不同濃度(0、1、2、4 ng/m L)和不同時(shí)間(0、3、6、12、24 h),組蛋白H3和H4的乙�；�水平增高。轉(zhuǎn)錄因子KLF4的表達(dá)也與TGF-β1刺激呈時(shí)間和劑量依賴性的增加。2 KLF4介導(dǎo)TGF-β1誘導(dǎo)的組蛋白H3乙�；�分別用Ad-KLF4和si-KLF4轉(zhuǎn)染VSMC,在VSMC中過(guò)表達(dá)KLF4或敲低KLF4的基礎(chǔ)上,檢測(cè)TGF-β1對(duì)H3和H4乙�；�的影響。Western blot分析結(jié)果顯示,過(guò)表達(dá)KLF4后,組蛋白H3的乙�；�水平明顯升高,TGF-β1處理進(jìn)一步促進(jìn)H3的乙�；�。敲低內(nèi)源性KLF4后,組蛋白H3的乙�；�水平降低,TGF-β1對(duì)H3的乙�；�水平不再產(chǎn)生影響;但組蛋白H4的乙�；�水平不受KLF4過(guò)表達(dá)或敲低的影響。結(jié)果表明,KLF4是TGF-β1誘導(dǎo)組蛋白乙�；�所必須的。3 KLF4促進(jìn)乙�；�型組蛋白在分化相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域富集p21是KLF4的靶基因,KLF4激活p21基因表達(dá)是否與p21啟動(dòng)子周圍的組蛋白乙酰化有關(guān)呢?為了明確這一問(wèn)題,我們以p21基因啟動(dòng)子作為研究對(duì)象,用染色質(zhì)免疫沉淀(Ch IP)分析KLF4與組蛋白乙�；�的關(guān)系。我們分別用KLF4腺病毒表達(dá)載體或靶向敲低KLF4的si RNA轉(zhuǎn)染VSMC,給予或不給予TGF-β1刺激12 h。Ch IP結(jié)果顯示,在過(guò)表達(dá)KLF4的細(xì)胞中,乙�；�型H3水平在1.5 kb的p21啟動(dòng)子區(qū)域均有不同程度的增高,但以-645bp到+57 bp區(qū)域乙�；�型H3富集較為明顯,-227 bp/+57 bp區(qū)域乙�；�型H3的富集程度最大。這一區(qū)域含有KLF4的結(jié)合位點(diǎn)。在敲低KLF4的細(xì)胞中,該區(qū)域乙酰化型H3的富集程度降低。這些結(jié)果表明,KLF4介導(dǎo)組蛋白H3的乙酰化并促進(jìn)乙�；疕3在p21啟動(dòng)子區(qū)域的富集。4 KLF4促進(jìn)p300在分化相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域富集Ch IP實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,TGF-β1增強(qiáng)p300在p21啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合,其結(jié)合位點(diǎn)主要定位于-645 bp/-397 bp和-225 bp/57 bp區(qū)域,這兩個(gè)區(qū)域分別包含Smad和KLF4的結(jié)合位點(diǎn)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),p300結(jié)合受KLF4的調(diào)節(jié),在過(guò)表達(dá)KLF4的基礎(chǔ)上,再用TGF-β1刺激細(xì)胞12 h,p300在這兩個(gè)區(qū)域的結(jié)合進(jìn)一步增加。靶向敲低KLF4后,p300在此區(qū)域的富集降低。結(jié)果表明,KLF4可以將p300募集到轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)上發(fā)揮組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶的作用。小結(jié)：KLF4可以將p300募集到VSMC分化相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)上,并促進(jìn)TGF-β1誘導(dǎo)的組蛋白H3乙�；�。第二部分p300、PTEN通過(guò)與KLF4相互作用,影響其乙酰化及磷酸化目的:檢測(cè)TGF-β1是否影響KLF4與乙�；�酶p300、磷酸酶PTEN的相互作用。觀察p300、PTEN對(duì)KLF4修飾狀態(tài)的影響。方法:免疫共沉淀檢測(cè)KLF4與p300、PTEN的相互作用;細(xì)胞免疫熒光觀察TGF-β1是否誘導(dǎo)KLF4和p300入核;Sequential-Ch IP法檢測(cè)p300和KLF4在p21啟動(dòng)子上的結(jié)合方式;GST pull-down體外驗(yàn)證KLF4與p300、PTEN的相互作用。結(jié)果：1 TGF-β1促進(jìn)KLF4與p300的相互作用,抑制KLF4與PTEN的相互作用免疫共沉淀和GST pull-down實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,TGF-β1刺激VSMC 30min,KLF4與p300的結(jié)合達(dá)到高峰,在60 min時(shí)基本降到基礎(chǔ)水平。同時(shí)發(fā)現(xiàn),在基礎(chǔ)水平上,KLF4與PTEN結(jié)合形成復(fù)合物,TGF-β1刺激導(dǎo)致KLF4與PTEN的解離。在TGF-β1刺激細(xì)胞30 min時(shí),兩者的結(jié)合降到最低,60 min時(shí),KLF4和PTEN的結(jié)合恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。以上結(jié)果表明,TGF-β1促進(jìn)KLF4和p300的相互作用,抑制KLF4與PTEN的相互作用。2 TGF-β1促進(jìn)KLF4和p300入核后結(jié)合到p21啟動(dòng)子上細(xì)胞免疫熒光染色結(jié)果顯示,在靜止的VSMC中,KLF4在胞漿胞核均有分布,但以胞漿居多。TGF-β1刺激30 min后,KLF4出現(xiàn)核轉(zhuǎn)位,幾乎完全定位于細(xì)胞核中。p300和KLF4的變化趨勢(shì)一致。說(shuō)明KLF4與p300很有可能在TGF-β1刺激下,共同入核發(fā)揮作用。我們進(jìn)一步進(jìn)行了sequential Ch IP實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示,TGF-β1刺激后,KLF4-p300復(fù)合物結(jié)合到p21啟動(dòng)子的-225 bp/57 bp區(qū)域。KLF4腺病毒表達(dá)載體感染VSMC,進(jìn)一步增加p21啟動(dòng)子的-225 bp/57 bp區(qū)域KLF4與p300的相互作用。綜上所述,在TGF-β1作用下,KLF4通過(guò)與p300相互作用,將其募集到p21等分化基因啟動(dòng)子區(qū)域的KLF4結(jié)合位點(diǎn)上。3 TGF-β1誘導(dǎo)KLF4磷酸化和乙�；�免疫沉淀結(jié)果顯示,在TGF-β1作用下,KLF4的磷酸化水平增高,在30 min時(shí)達(dá)到高峰,60 min基本恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。在相同實(shí)驗(yàn)條件下,KLF4的乙酰化水平亦呈時(shí)間依賴性增加,在45 min達(dá)到高峰,TGF-β1作用60min仍維持在較高水平上。4 p300和PTEN影響KLF4的乙�；�和磷酸化由于p300和PTEN均能與KLF4相互作用,那么p300和PTEN是否影響KLF4的乙酰化和磷酸化呢?利用靶向敲低p300的si RNA轉(zhuǎn)染VSMC,免疫沉淀結(jié)果顯示,p300可使KLF4乙�；�。分別用GFP-PTEN和si-PTEN轉(zhuǎn)染VSMC,在VSMC中過(guò)表達(dá)或敲低PTEN的基礎(chǔ)上,檢測(cè)TGF-β1對(duì)KLF4磷酸化的影響。免疫沉淀結(jié)果顯示,過(guò)表達(dá)PTEN后,KLF4磷酸化水平顯著被抑制,TGF-β1不再能促進(jìn)KLF4磷酸化。敲低內(nèi)源性PTEN后,KLF4磷酸化水平增高,TGF-β1處理可進(jìn)一步增加KLF4的磷酸化水平。同時(shí),我們利用VMSC特異性缺失PTEN的小鼠,取其主動(dòng)脈,提取總蛋白進(jìn)行免疫沉淀。結(jié)果顯示,PTEN-/-小鼠主動(dòng)脈中KLF4的磷酸化水平明顯高于WT小鼠。上述結(jié)果從正反兩方面證明,PTEN可以直接去磷酸化KLF4。小結(jié)：在基礎(chǔ)水平上,PTEN與KLF4形成復(fù)合物抑制KLF4的磷酸化,TGF-β1刺激后,PTEN與KLF4解離,PTEN不再能去磷酸化KLF4,進(jìn)而KLF4轉(zhuǎn)為與p300相互作用,將募集p300到p21等分化相關(guān)基因的啟動(dòng)子KLF4結(jié)合位點(diǎn)上。第三部分磷酸化型KLF4通過(guò)p38信號(hào)通路影響p300乙酰化,進(jìn)而介導(dǎo)組蛋白H3乙�；�目的:研究KLF4的磷酸化修飾是否參與組蛋白H3的乙酰化及作用機(jī)制。方法:轉(zhuǎn)染KLF4磷酸化、乙酰化位點(diǎn)突變體表達(dá)質(zhì)粒,觀察與KLF4相互作用的相關(guān)蛋白的修飾狀態(tài)的改變;Western blot檢測(cè)相關(guān)信號(hào)通路的變化;si RNA轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)用于在VSMC中敲低KLF4;免疫沉淀實(shí)驗(yàn)檢測(cè)KLF4磷酸化和乙�；癄顟B(tài)的變化。結(jié)果：1 KLF4磷酸化影響其與p300的相互作用及自身的乙�；�前期研究證明,TGF-β1通過(guò)激活Smad和p38 MAPK信號(hào)通路促進(jìn)KLF4的Ser470殘基磷酸化,從而影響KLF4與Smad的相互作用,那么KLF4Ser470磷酸化是否影響KLF4與p300的相互作用。我們分別用KLF4表達(dá)質(zhì)粒GFP-KLF4和KLF4絲氨酸位點(diǎn)突變體(S470A)表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染細(xì)胞,并進(jìn)行免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)染GFP-KLF4(S470A)表達(dá)質(zhì)粒后,KLF4的Ser470的位點(diǎn)不能被磷酸化,即使給予TGF-β1刺激,KLF4與p300的相互作用也處于較低水平。而KLF4與PTEN不受影響,給予TGF-β1刺激后兩者還是處于解離狀態(tài)。在相同實(shí)驗(yàn)條件下,我們檢測(cè)KLF4的乙酰化狀態(tài)是否發(fā)生變化。結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)染KLF4突變體(S470A)后,給予TGF-β1孵育細(xì)胞30 min,KLF4的乙�；�水平與GFP-KLF4(WT)轉(zhuǎn)染+TGF-β1組相比顯著下降。轉(zhuǎn)染KLF4乙�；�位點(diǎn)的突變體表達(dá)質(zhì)粒(K225R、K229R和K225/229R)48 h后,給予TGF-β1刺激30 min,結(jié)果顯示,KLF4的磷酸化水平與KLF4(WT)+TGF-β1組相比沒(méi)有明顯區(qū)別。以上結(jié)果表明,VSMC被TGF-β1刺激后,KLF4發(fā)生磷酸化在前,乙酰化在后;磷酸化型KLF4影響KLF4與p300相互作用,但不影響KLF4與PTEN的相互作用,這意味著KLF4與PTEN的解離在先,KLF4與p300相互作用在后。2 KLF4的磷酸化影響組蛋白H3乙�；�上述結(jié)果顯示,過(guò)表達(dá)KLF4可增加組蛋白H3的乙酰化水平,那么是否KLF4的磷酸化也影響組蛋白乙�；�呢?我們分別用KLF4(WT)、KLF4(S470A)、KLF4(K225R)、KLF4(K229R)和KLF4(K225/229R)表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染細(xì)胞,Western blot分析結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)染KLF4(WT)后,給予TGF-β1孵育12 h,組蛋白H3的乙�；�水平明顯增高,在KLF4(S470A)轉(zhuǎn)染+TGF-β1處理的細(xì)胞中,乙�；�型H3水平明顯降低。但是KLF4(K225R)+TGF-β1、KLF4(K229R)+TGF-β1和KLF4(K225/229R)+TGF-β1組的乙�；�水平?jīng)]有受到影響。我們也檢測(cè)了p300對(duì)組蛋白H3乙�；�的影響,用p300乙酰化酶抑制劑Garcinol孵育細(xì)胞后,乙�；�型H3水平顯著降低。這些結(jié)果表明,KLF4磷酸化對(duì)組蛋白H3乙�；�的影響很有可能是通過(guò)募集p300來(lái)實(shí)現(xiàn)的的。3 KLF4磷酸化影響p300乙�；疻estern blot分析結(jié)果顯示,TGF-β1作用于細(xì)胞15 min,PTEN的磷酸化顯著增加,在30 min達(dá)到高峰,60 min后PTEN的磷酸化恢復(fù)到基礎(chǔ)水平,與KLF4的磷酸化變化趨勢(shì)一致。在相同實(shí)驗(yàn)條件下,我們也檢測(cè)了p300乙�；�修飾狀態(tài)的變化。結(jié)果顯示,TGF-β1刺激使p300乙�；�水平呈時(shí)間依賴性增加,與KLF4的乙酰化變化趨勢(shì)一致。那么KLF4磷酸化是否影響p300乙酰化呢?轉(zhuǎn)染KLF4(WT)后,給予TGF-β1孵育30 min,PTEN的磷酸化和p300乙�；�水平均增高,KLF4(S470A)+TGF-β1使p300的乙酰化水平明顯降低,對(duì)PTEN的磷酸化沒(méi)有影響。而KLF4(K225R)+TGF-β1、KLF4(K229R)+TGF-β1和KLF4(K225/229R)+TGF-β1處理對(duì)p300乙�；瘺](méi)有影響。可見(jiàn),KLF4的磷酸化會(huì)正反饋調(diào)節(jié)p300的乙�；�水平。4 Smad和p38信號(hào)通路影響p300與KLF4的修飾狀態(tài)我們進(jìn)一步檢測(cè)了TGF-β1對(duì)有關(guān)信號(hào)通路的影響。用TGF-β1刺激給予VSMC不同時(shí)間(0、15、30、45、60 min),提取總蛋白進(jìn)行Western blot分析。結(jié)果顯示,TGF-β1可以誘導(dǎo)p38、JNK、Smad2和Akt的快速磷酸化,而ERK的磷酸化水平降低。同時(shí),而各組細(xì)胞中p38、JNK、Smad2、Akt和ERK的總量沒(méi)有發(fā)生變化。在給予TGF-β1處理細(xì)胞之前,用上述信號(hào)通路的特異性抑制劑預(yù)孵育細(xì)胞2 h,經(jīng)免疫沉淀和Western blot分析各蛋白的翻譯后修飾狀態(tài)的改變。結(jié)果顯示,TGF-β1通過(guò)p38 MAPK和Akt信號(hào)通路影響PTEN的磷酸化;通過(guò)Smad和p38 MAPK信號(hào)通路影響KLF4的磷酸化、乙�；�和p300的乙酰化。證實(shí)TGF-β1通過(guò)Smad和p38 MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)KLF4磷酸化是p300乙酰化所必需的。5 KLF4通過(guò)p38信號(hào)通路影響p300乙�；�我們也檢測(cè)了KLF4影響p300乙酰化的信號(hào)通路。Western blot結(jié)果顯示,KLF4過(guò)表達(dá)可增加p38的磷酸化,但是不影響Smad的磷酸化水平。敲低KLF4可以部分抑制p38的磷酸化。這就從正反兩方面證明了,KLF4可能通過(guò)p38信號(hào)通路促進(jìn)p300的乙�；�。小結(jié)：TGF-β1通過(guò)激活p38和Smad信號(hào)通路誘導(dǎo)KLF4磷酸化,進(jìn)而促進(jìn)KLF4與p300相互作用及KLF4乙酰化。同時(shí),KLF4也可通過(guò)間接激活p38信號(hào)通路誘導(dǎo)p300乙�；�,進(jìn)而促進(jìn)組蛋白H3的乙�；�。結(jié)論：1 KLF4可以將p300募集到VSMC分化相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)上,并促進(jìn)介導(dǎo)TGF-β1誘導(dǎo)的組蛋白H3乙酰化。2在基礎(chǔ)水平上,PTEN與KLF4形成復(fù)合物抑制KLF4的磷酸化,TGF-β1刺激后,PTEN與KLF4解離,進(jìn)而KLF4轉(zhuǎn)為與p300相互作用,將募集p300到p21等分化相關(guān)基因的啟動(dòng)子KLF4結(jié)合位點(diǎn)上。3 TGF-β1通過(guò)激活p38和Smad信號(hào)通路誘導(dǎo)KLF4磷酸化,進(jìn)而促進(jìn)KLF4與p300相互作用及KLF4乙�；�。4 KLF4也可通過(guò)間接激活p38信號(hào)通路誘導(dǎo)p300乙�；�,進(jìn)而促進(jìn)組蛋白H3的乙�；�。
【學(xué)位單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2015
【中圖分類】：S917.4
【文章目錄】：
中文摘要
英文摘要
英文縮寫
引言
第一部分 KLF4介導(dǎo)TGF-β1誘導(dǎo)的組蛋白H3乙�；�
    前言
    材料與方法
    結(jié)果
    附圖
    討論
    小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第二部分 p300、PTEN通過(guò)與KLF4相互作用，影響其乙�；�及磷酸化
    前言
    材料與方法
    結(jié)果
    附圖
    討論
    小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第三部分 磷酸化型KLF4通過(guò)p38信號(hào)通路影響p300乙酰化，進(jìn)而介導(dǎo)組蛋白H3乙�；�
    前言
    材料與方法
    結(jié)果
    附圖
    討論
    小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
結(jié)論
綜述 表觀遺傳調(diào)控在血管重塑中作用機(jī)制的研究進(jìn)展
    參考文獻(xiàn)
致謝
個(gè)人簡(jiǎn)歷

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9 張慧娜;Sirt1對(duì)血管平滑肌細(xì)胞遷移的影響及分子機(jī)制研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

10 張福強(qiáng);Cyr61在血管平滑肌細(xì)胞遷移信號(hào)通路中的調(diào)控機(jī)制[D];吉林大學(xué);2014年

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1 張清楠;血管平滑肌細(xì)胞在高糖誘導(dǎo)下增殖遷移過(guò)程的監(jiān)測(cè)及應(yīng)用[D];浙江大學(xué);2006年

2 陳若菡;β_1-腎上腺素能受體介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)的研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2003年

3 林開(kāi)平;骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7在高磷誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞鈣化中的作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2010年

4 張麗霞;硒對(duì)腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的大鼠血管平滑肌細(xì)胞分泌細(xì)胞間黏附分子-1的影響[D];南京醫(yī)科大學(xué);2003年

5 趙剛;重組人誘導(dǎo)型一氧化氮合酶基因轉(zhuǎn)染血管平滑肌細(xì)胞及對(duì)其增殖的影響[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2002年

6 綦惠;在內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)增殖的血管平滑肌細(xì)胞中骨橋蛋白的表達(dá)[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2005年

7 邵旭武;[D];南京醫(yī)科大學(xué);2009年

8 楊福春;ROCK亞型在血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖中的作用[D];大連醫(yī)科大學(xué);2009年

9 郭艷;PDGF-BB誘導(dǎo)大鼠胸主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞遷移機(jī)制的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2010年

10 包良;溶血磷脂酰膽堿對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的增殖作用及其信號(hào)通路[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2010年

本文編號(hào)：2843669