發(fā)布時(shí)間：2016-11-21 05:55

  本文關(guān)鍵詞：瑞舒伐他汀對(duì)大鼠阿霉素心肌損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《山東大學(xué)》 2015年

瑞舒伐他汀對(duì)大鼠阿霉素心肌損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究

湯潔  

【摘要】：研究背景阿霉素(adriamycin, ADM)屬于蒽環(huán)類抗生素,是一種高效的廣譜抗腫瘤藥物,目前臨床上廣泛用于白血病和各種實(shí)體腫瘤的治療。然而,阿霉素還可引起累積性、劑量依賴性且不可逆轉(zhuǎn)的心肌損傷,最終可導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)或充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF)等。阿霉素的嚴(yán)重心臟毒副反應(yīng),導(dǎo)致其臨床的應(yīng)用受到限制。關(guān)于阿霉素心臟毒性和誘發(fā)心肌損傷的機(jī)制目前普遍認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果,這些因素之間相互影響,互為因果,共同促進(jìn)心臟毒性的發(fā)生發(fā)展。這些因素主要包括以下幾個(gè)方面：自由基損傷、線粒體損傷、能量代謝異常、鈣超載、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞萎縮等。但其確切的機(jī)制目前仍不清楚,因此,深入探討阿霉素誘發(fā)心肌損傷的機(jī)制,并尋找有效的預(yù)防和治療措施,仍是當(dāng)前阿霉素應(yīng)用過程中亟待解決的重要課題。他汀類藥物通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶,減少甲羥戊酸生成,具有降血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用,臨床作為冠心病的二級(jí)預(yù)防用藥。研究證實(shí)他汀類藥物還具有調(diào)節(jié)脂代謝以外的多種作用,可提高DCM病人左室功能、運(yùn)動(dòng)耐力、延緩心衰癥狀的進(jìn)展、可降低腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平、抗心律失常、恢復(fù)自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡,對(duì)心肌病、心衰等病人的治療顯示了值得期待的效果。瑞舒伐他汀與現(xiàn)有其他他汀類藥物比較具有優(yōu)勢(shì),其藥效更強(qiáng)、活性部位表現(xiàn)出較高的人體酶親和力、酶抑制作用可逆；與底物HMG-CoA競(jìng)爭(zhēng),而不與共同底物煙酰胺-腺嘌呤二核甘酸磷酸鹽(NADPH)競(jìng)爭(zhēng),因而藥物間相互作用少；肝選擇性更好,肝代謝少；消除半衰期長(zhǎng)；年齡和性別對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響等。心臟縫隙連接(gap junction, GJ)是心肌細(xì)胞間進(jìn)行化學(xué)耦聯(lián)和電耦聯(lián)的重要途徑,還參與了細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化的不同進(jìn)程、參與機(jī)體局部的保護(hù)機(jī)制、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、協(xié)調(diào)心臟收縮和舒張的同步、間接參與興奮收縮耦聯(lián)等。除了生理功能外,縫隙連接在人類心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死和高血壓、心肌病的發(fā)病中有重要作用。GJ由縫隙連接蛋白(connexin, Cx)組成,Cx37和Cx43是兩種主要的心肌連接蛋白,它們?cè)谛呐K的表達(dá)、分布和功能卻有所不同,近年已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Cx43含量下調(diào)、重新分布、側(cè)邊化等均可能使心臟整體功能活動(dòng)不同程度地受抑制,從而引發(fā)各種心臟疾病,在心肌病、心衰、心律失常及心肌炎等多種心臟疾病中發(fā)現(xiàn)縫隙連接蛋白Cx37、Cx40和Cx43等表達(dá)的異常、重新分布及磷酸化改變等情況。近年來(lái),多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均證實(shí)他汀類藥物可以改善各種缺血性或非缺血性心肌病或心衰的心功能、保護(hù)損傷心肌、提高生存率。盡管如此,瑞舒伐他汀作為一種更具優(yōu)勢(shì)的他汀類藥物,它對(duì)阿霉素所致心肌損傷是否具有保護(hù)作用,而這種作用是否與其調(diào)節(jié)縫隙連接蛋白Cx43的表達(dá)水平及分布進(jìn)而改善心肌重構(gòu)有關(guān),目前國(guó)內(nèi)外研究尚未見報(bào)道。目的：本研究通過建立阿霉素?cái)U(kuò)張型心肌病及慢性充血性心力衰竭大鼠模型,同時(shí)采用瑞舒伐他汀進(jìn)行干預(yù),比較各組大鼠心肌損傷的各項(xiàng)病理指標(biāo)以及心肌細(xì)胞Cx43表達(dá)水平和分布情況,以期揭示Cx43蛋白及縫隙連接在阿霉素?fù)p傷性心肌病發(fā)生發(fā)展中的作用及瑞舒伐他汀改善心肌損傷的潛在機(jī)制,為臨床上采用他汀類藥物防治阿霉素的心臟毒性及各種擴(kuò)張型心肌病和心衰疾病提供更多的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法：健康成年雄性SD大鼠隨機(jī)分為三組,每組8只：1)正常對(duì)照組(Control):同樣的方式尾靜脈注射等量生理鹽水,并且用雙蒸水灌胃代替藥物治療；2)阿霉素組(ADM)：隔日尾靜脈注射阿霉素,建立ADM-DCM大鼠模型,同時(shí)用雙蒸水灌胃代替藥物治療；3)瑞舒伐他汀+阿霉素組(ADM+RSV),隔日尾靜脈注射阿霉素,注射阿霉素的同時(shí)口服灌胃瑞舒伐他汀持續(xù)3周。實(shí)驗(yàn)期間,每天監(jiān)測(cè)大鼠的體重變化。三周后,對(duì)各組大鼠進(jìn)行經(jīng)胸心臟超聲心動(dòng)圖檢查,觀察大鼠心臟結(jié)構(gòu)及心功能變化,測(cè)量LVEDd、LVEDs、IVS、LVPW,并測(cè)定LVEF%、LVFS%等心功能指標(biāo)。檢測(cè)血液ALT、AST、LDH、 CK、BNP、TC、TG、LDL-C、VLDL-C、HDL-C、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C等相關(guān)指標(biāo)。計(jì)算全心肥厚指數(shù)、左室肥厚指數(shù)、肝系數(shù)。采用HE染色觀察心臟及肝臟組織病理形態(tài)學(xué)變化,免疫組化染色法比較各組大鼠心肌Cx43表達(dá)及分布,TUNEL法評(píng)估大鼠心肌細(xì)胞凋亡比例,以及透射電鏡觀察心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變。結(jié)果1.一般情況用藥后每天觀察大鼠的一般情況,ADM組大鼠表現(xiàn)出精神、進(jìn)食飲水及活性明顯下降,實(shí)驗(yàn)?zāi)┢谏踔脸霈F(xiàn)了眼球充血、腹瀉等癥狀,且死亡率明顯高于Control組和ADM+RSV組；ADM+RSV組雖然也出現(xiàn)了與ADM組類似的不良癥狀,但出現(xiàn)的時(shí)間較晚,且癥狀較輕。各組死亡率比較,ADM組與Control組比較,差異顯著,ADM+RSV組與Control組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但與ADM組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.大鼠體重、心臟重量及心指數(shù)的變化Control組的大鼠體重呈穩(wěn)定性增長(zhǎng),ADM組大鼠體重明顯下降,而ADM+RSV組大鼠體重下降趨勢(shì)顯著低于ADM組,較Control組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ADM組大鼠的心臟重量特別是左心室的重量高于Control組,全心肥厚指數(shù)增高,肝系數(shù)相對(duì)正常對(duì)照組下降；而ADM+RSV組大鼠與ADM組比較心臟重量減輕。但以上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.瑞舒伐他汀對(duì)阿霉素心肌損傷心功能相關(guān)指標(biāo)的影響ADM組大鼠ALT、AST、LDH、CK、BNP等指標(biāo)與正常對(duì)照組比較均明顯上升,而ADM+RSV組上述指標(biāo)較ADM組顯著下降。4.瑞舒伐他汀對(duì)阿霉素心肌損傷血脂相關(guān)指標(biāo)的影響ADM組TG、TC、LDL-C、VLDL-C和動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)(TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C)與Control組比較均增加,而ADM+RSV組的TG、TC、LDL-C、 VLDL-C、TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C水平較ADM組下降,與Control組比較略低,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ADM組HDL-C水平與Control組相比明顯下降,ADM+RSV組HDL-C水平的下降幅度減少,但各組間差異無(wú)顯著性。5.心臟結(jié)構(gòu)及心功能改變超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果顯示,ADM組大鼠LVEDd和LVEDs較Control組明顯增加,而LVEF%及LVFS%顯著降低。ADM+RSV組與ADM組比較其LVEF%及LVFS%水平明顯升高,而LVEDd和LVEDs則顯著降低。6.心肌組織病理學(xué)改變Control組大鼠心臟組織結(jié)構(gòu)正常。ADM組大鼠心臟明顯增大,心臟表面可見灰白病變區(qū)域,兩心室腔擴(kuò)大明顯,可見心肌松弛、出血、肥大,肌纖維排列紊亂、肌纖維斷裂。心肌細(xì)胞核固縮,胞漿內(nèi)可見空泡形成；ADM+RSV組大鼠心臟體積較ADM組小,且病變區(qū)域少,心腔擴(kuò)張不明顯,心臟組織結(jié)構(gòu)基本正常,心肌肌纖維結(jié)構(gòu)清晰,細(xì)胞核完整。其次,ADM組大鼠肝臟損傷嚴(yán)重,肝血竇可見大面積彌漫性出血,肝小葉結(jié)構(gòu)模糊,肝細(xì)胞出現(xiàn)濁腫變性,可見淋巴細(xì)胞聚集。而ADM+RSV組肝細(xì)胞損傷嚴(yán)重,可見彌漫性出血,肝細(xì)胞腫脹變性,空泡樣變,腫脹處肝細(xì)胞胞核染色加深,胞漿空亮。7.瑞舒伐他汀對(duì)大鼠心肌組織Cx43表達(dá)及分布的影響Control組Cx43免疫組化陽(yáng)性顆粒規(guī)則排列,心肌細(xì)胞排列整齊、結(jié)構(gòu)完整。ADM組Cx43陽(yáng)性顆粒表達(dá)明顯增強(qiáng)且排列紊亂,多位于心室肌細(xì)胞的側(cè)邊或胞內(nèi),心肌組織邊界模糊,損傷嚴(yán)重。與ADM組比較,ADM+RSV組的細(xì)胞Cx43表達(dá)降低,且Cx43陽(yáng)性顆粒規(guī)則分布于閏盤處,與Control組結(jié)構(gòu)近似。半定量分析結(jié)果顯示ADM組Cx43陽(yáng)性染色面積占總面積的百分比與Control組比較明顯增加,而RSV明顯降低了此百分比,且ADM+RSV組與Control組比較差異無(wú)顯著性。8.瑞舒伐他汀對(duì)阿霉素?fù)p傷大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響Control組大鼠沒有或很少見凋亡的心肌細(xì)胞,而在ADM組中可見很多凋亡的心肌細(xì)胞并且分布范圍較廣,ADM+RSV組心肌細(xì)胞凋亡情況與ADM組相比明顯減少。9.透射電鏡觀察心肌細(xì)胞連接處超微結(jié)構(gòu)的變化：Control組大鼠心肌細(xì)胞肌原纖維排列整齊,閏盤結(jié)構(gòu)完整連續(xù),形成端-端連接。ADM組大鼠心肌細(xì)胞閏盤結(jié)構(gòu)模糊紊亂,局部可見中斷,縫隙連接分布紊亂,位于遠(yuǎn)離閏盤處,形成心肌細(xì)胞間的側(cè)-側(cè)連接。而ADM+RSV組閏盤結(jié)構(gòu)基本正常,縫隙連接分布規(guī)則,基本位于閏盤皺褶處。結(jié)論：1.通過大鼠一般情況、全心肥厚指數(shù)、左心室肥厚指數(shù)、超聲心動(dòng)圖、心肌酶學(xué)、血清BNP水平、病理細(xì)胞形態(tài)學(xué)等指標(biāo)證實(shí),阿霉素能誘發(fā)大鼠擴(kuò)張型心肌病。2. 阿霉素可引起大鼠心肌細(xì)胞Cx43表達(dá)異常增加且排列紊亂,提示大鼠阿霉素?fù)p傷心肌發(fā)生了Cx43縫隙連接重構(gòu)。3.阿霉素誘導(dǎo)的擴(kuò)張型心肌病模型中出現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡,并且分布范圍較廣。提示阿霉素引起大鼠心肌細(xì)胞凋亡明顯增加。4.小劑量的瑞舒伐他汀可抑制阿霉素導(dǎo)致的大鼠左心室心肌Cx43異常過表達(dá)、異常分布,改善Cx43縫隙連接重構(gòu)。5. 小劑量的瑞舒伐他汀可抑制阿霉素導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡。6.瑞舒伐他汀對(duì)阿霉素心肌損傷的保護(hù)作用不依賴于其對(duì)血脂水平的影響。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R542.2
【目錄】：

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3 劉娜;安金斗;;瑞舒伐他汀對(duì)右心衰竭幼鼠右心功能、內(nèi)皮功能及內(nèi)皮祖細(xì)胞的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十七次全國(guó)兒科學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編（上冊(cè)）[C];2012年

4 曹平良;李年娥;孫瑜婧;唐瓊珍;陳早芳;邱元芝;葛郁芝;;瑞舒伐他汀治療血脂異常的高危心血管病患者療效和安全性[A];江西省第六次中西醫(yī)結(jié)合心血管學(xué)術(shù)交流會(huì)論文集[C];2013年

5 郭子雷;林勇;;瑞舒伐他汀對(duì)血管性癡呆患者認(rèn)知功能障礙的療效觀察[A];第七屆全國(guó)心理衛(wèi)生學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2014年

6 陶貴周;唐偉敬;;瑞舒伐他汀對(duì)心肌梗死后細(xì)胞凋亡及心室重構(gòu)的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第11次心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集[C];2009年

7 孫勇;郭航遠(yuǎn);劉龍斌;史亞非;孫愛靜;許富康;池菊芳;;瑞舒伐他汀抑制低密度脂蛋白受體基因缺陷小鼠基質(zhì)金屬蛋白酶-2表達(dá)和粥樣斑塊形成[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第11次心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集[C];2009年

8 畢京峰;李文淑;陳紅鴿;胡琳;劉軍;孫斌;屠舒;魏振滿;;瑞舒伐他汀鈣膠囊人體生物等效性研究[A];中國(guó)成人醫(yī)藥教育論壇（4）[C];2011年

9 杜瑞雪;葉平;;瑞舒伐他汀治療對(duì)周圍動(dòng)脈粥樣硬化患者粘附、趨化因子的影響[A];第十三次全國(guó)心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2011年

10 胡昕嬰;葛均波;孫愛軍;謝新星;;瑞舒伐他汀促大鼠急性心肌梗死后心肌組織修復(fù)的研究[A];第十三次全國(guó)心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2011年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 靖九江;[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2007年

2 白璐;[N];中國(guó)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導(dǎo)報(bào);2009年

3 記者 徐述湘;[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2008年

4 京雷;[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

5 魏赟;[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2009年

6 王麗華;[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2007年

7 亦舟;[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2007年

8 王麗華;[N];健康報(bào);2007年

9 李擷華;[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報(bào);2007年

10 高偉;[N];長(zhǎng)白山日?qǐng)?bào);2008年

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  本文關(guān)鍵詞：瑞舒伐他汀對(duì)大鼠阿霉素心肌損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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