發(fā)布時間：2018-05-06 20:07

  本文選題：慢性腎臟病營養(yǎng)不良 + 中藥復方��； 參考：《南方醫(yī)科大學》2017年博士論文

【摘要】：營養(yǎng)不良(PEW)是慢性腎臟病(CKD)患者最常見的并發(fā)癥之一,是CKD患者預后的獨立危險因素。由于其病因復雜,目前缺乏有效的治療方法。中藥組方腎衰營養(yǎng)膠囊治療CKD-PEW有較好療效,但確切的機制尚不清楚。由于中藥組方較多,成分復雜,難以篩查及詮釋其中的有效成分和藥理作用機制,不利于中藥組方的標準化及優(yōu)化。如何從大量小分子中篩選真正具有治療作用的活性成分是目前中醫(yī)藥研究的瓶頸問題。隨著近年來生物信息技術的發(fā)展,對大數(shù)據(jù)的分析手段也取得長足進步,其中機器學習廣泛運用于各類生物數(shù)據(jù)處理,是目前最有潛力的生物信息分析手段。機器學習算法可拆解賦權等修飾數(shù)據(jù)特征,最終獲得規(guī)律,并利用規(guī)律函數(shù)對未知數(shù)據(jù)進行預測。由于中醫(yī)藥組方及機制的復雜性,很難用簡易的數(shù)學模型描述和預測生物現(xiàn)象并加以調(diào)控,而機器學習是預測藥物靶點以及判斷藥效的最優(yōu)手段。因此以機器學習等生物信息技術為分析手段,為揭示復方中藥方劑藥效物質(zhì)與作用機理提供了強有力的方法與技術支撐。從而提取小分子信息,通過對已知藥物靶點關系進行訓練,可以較好預測靶點的活性成分,因此通過機器學習等手段有望對中藥復方作用機制的闡明和優(yōu)化提供新的研究思路和策略。本課題應用相應數(shù)據(jù)分析手段對潛在藥用靶點及方劑有效成分進行虛擬篩選,并對篩選結果進行體外實驗驗證。方法:GEO數(shù)據(jù)庫中挑選骨骼肌PEW模型基因表達數(shù)據(jù);采用SAM算法篩選差異基因;基于差異基因進行GO富集和KEGG富集預測PEW涉及生物功能機制及參與信號途徑;應用MisgDB數(shù)據(jù)庫富集聯(lián)合啟動子富集預測相關轉錄因子結合motif,從而篩選關鍵信號和可能藥用靶點;從多個中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫中檢索組方中的化學成分;應用Vina程序基于自由能對小分子與靶點進行批量對接,預測活性成分;應用四種機器學習模型基于分子指紋,對對接結果進行優(yōu)化,并最終篩出可能活性成分;應用同位素標記法檢測篩選成分對骨骼肌蛋白質(zhì)代謝率影響,應用WB法檢測檢測篩選成分對靶點蛋白水平影響;應用報告基因法檢測篩選成分對靶點與相關啟動子結合影響;應用qPCR法檢測篩選成分對關鍵基因表達的影響。結果顯示:骨骼肌PEW涉及到蛋白質(zhì)分解代謝等多條信號通路,FoxO1可能是其關鍵靶點�；�于FoxO1進行分子對接篩選出17個潛在作用分子,基于指紋譜圖應用及其學習模型可將活性預測特異性提升至0.9以上,聯(lián)合四類機器學習模型決策預測甘草素B(HB)為FoxO1配體。與模型組相比,免疫熒光結果顯示HB能顯著增加肌管半徑(P.05),同位素標記實驗顯示HB能顯著降低PEW模型中蛋白質(zhì)分解率(P.05),WB結果顯示HB能顯著抑制FoxO1磷酸化水平(P.05),熒光素酶報告基因結果顯示HB能抑制FoxO1結合相應啟動子序列,qPCR結果顯示HB能顯著抑制FoxO1下游萎縮相關基因Atrogin-1及MuRF-1的表達水平。結論:基于分子指紋的機器學習模型能顯著提高分子對接的特異性,預測活性成分HB能顯著改善骨骼肌PEW狀態(tài),其機制涉及抑制FoxO1 Ser256磷酸化及阻斷其與相關啟動子結合,隨之抑制下游萎縮相關基因表達。
[Abstract]:Malnutrition (PEW) is one of the most common complications of patients with chronic kidney disease (CKD) and an independent risk factor for the prognosis of CKD patients. Due to its complicated cause, there is a lack of effective treatment. It has a good effect on the treatment of CKD-PEW, but the exact mechanism is not clear. It is difficult to screen and interpret the effective components and pharmacological mechanisms, which is not conducive to the standardization and optimization of Chinese medicine groups. How to screen real active components from a large number of small molecules is the bottleneck of the research of traditional Chinese medicine. With the development of biological information technology in recent years, the analytical means of large data have also been obtained. The machine learning is widely used in all kinds of biological data processing, which is the most potential means of biological information analysis. The machine learning algorithm can dismantle the embellish data features, and finally obtain the law, and use the law function to predict the unknown data. It is difficult to use the complexity of the traditional Chinese medicine group and mechanism. The easy mathematical model describes and predicts biological phenomena and regulates it, and machine learning is the best means to predict drug targets and to judge the efficacy of drugs. Therefore, biological information technology, such as machine learning, is used as an analytical means to provide a powerful method and technical support for revealing the effective substances and mechanism of compound Chinese medicine prescription. Small molecular information, by training the known drug target relationship, can predict the active components of the target, so it is expected to provide new research ideas and strategies for the elucidation and optimization of the mechanism of the action of Chinese medicine compound by machine learning. This subject applies the corresponding data analysis method to the potential medicinal targets and prescriptions. Virtual screening was carried out, and the screening results were tested in vitro. Methods: GEO database was used to select PEW model gene expression data of skeletal muscle; SAM algorithm was used to screen differential genes; GO enrichment and KEGG enrichment based on differential genes were used to predict the biological function mechanism and participate in signal pathway, and MisgDB database was used to enrich and combine. Promoter enrichment and prediction of related transcription factors combined with motif, thus screening key signals and possible medicinal targets, retrieving chemical components from multiple Chinese medicine databases, using Vina program based on free energy for batch docking of small molecules and targets, predicting active components, and using four machine learning models based on molecular fingerprints, The docking results were optimized and the possible active components were screened out. The effect of screening ingredients on the protein metabolism rate of skeletal muscle was detected by the isotope labeling method. The effects of screening ingredients on target protein level were detected by WB method. The effects of screening ingredients on the target and related promoters were detected by using the report gene method, and the qPCR method was used to detect the target protein. The effects of screening components on the expression of key genes. The results show that skeletal muscle PEW involves several signaling pathways such as protein catabolism and other signaling pathways. FoxO1 may be the key target. 17 potential molecules are screened by molecular docking based on FoxO1, and the specificity of activity prediction can be raised to 0.9 based on the application of fingerprint spectrum and its learning model. Four types of machine learning models were used to predict the glycyrrhizin B (HB) as the FoxO1 ligand. Compared with the model group, the immunofluorescence results showed that HB could significantly increase the radius of the myotube (P.05). The isotope labeling experiment showed that HB could significantly reduce the protein decomposition rate (P.05) in the PEW model, and WB results showed that HB could significantly inhibit FoxO1 phosphorylation level (P.05), fluorescence. The results of the enzyme reporter gene show that HB can inhibit the FoxO1 binding promoter sequence. QPCR results show that HB can significantly inhibit the expression level of Atrogin-1 and MuRF-1 in the downstream atrophy related genes of FoxO1. Conclusion: the machine learning model based on molecular fingerprint can significantly improve the specificity of molecular docking, and it predicts that the active component HB can significantly improve the skeleton. The mechanism of muscle PEW status involves inhibiting FoxO1 Ser256 phosphorylation and blocking its binding with related promoters, thus inhibiting the expression of downstream related genes.

【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R286.0

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