發(fā)布時間：2024-05-10 21:22

　　代謝過程的重編程是腫瘤的重要特征之一,它對于腫瘤的發(fā)生發(fā)展影響重大。有氧糖酵解是腫瘤細(xì)胞代謝重編程的重要表現(xiàn),指即使在氧氣充足的條件下,腫瘤細(xì)胞仍然傾向于利用葡萄糖酵解代謝途徑,而非氧化磷酸化的現(xiàn)象。由于有氧糖酵解現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞中的線粒體最初被認(rèn)識是功能缺失的,然而后來的研究表明線粒體在能量供應(yīng)、合成代謝以及信號傳導(dǎo)的過程中仍然發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解和氧化磷酸化之間存在代謝轉(zhuǎn)換,但控制二者轉(zhuǎn)換的分子機(jī)制仍不清楚。丙酮酸激酶(PK)是糖酵解過程的限速酶之一,它在正常細(xì)胞中主要以PKM1的形式表達(dá),而在腫瘤中主要以PKM2的形式表達(dá)。PKM1可以形成穩(wěn)定的具有很高酶活性的四聚體,而腫瘤細(xì)胞中PKM2更多以低酶活性的二聚體形式存在,從而累積糖酵解上游中間產(chǎn)物進(jìn)入合成代謝途徑,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和增殖。除了調(diào)節(jié)糖酵解過程,PKM2還可以進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控CCND1和MYC等基因的轉(zhuǎn)錄,從而促進(jìn)腫瘤的增殖。因此,PKM2可以從糖酵解以及非糖酵解兩個層面促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。本論文研究發(fā)現(xiàn)PKM2通過與線粒體融合蛋白MFN2相互作用促進(jìn)線粒體融合及氧化磷酸化,并抑制糖酵解。m TOR...

【文章頁數(shù)】：113 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖1.1正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞中的葡萄糖代謝過程(VanderHeidenetal.,2009)

第1章前言31.3.1.3腫瘤細(xì)胞選擇有氧糖酵解的原因通過有氧糖酵解分解一分子葡萄糖生成乳酸只能產(chǎn)生2分子ATP，而通過氧化磷酸化完全氧化分解一分子葡萄糖可以產(chǎn)生36分子ATP(Lehninger,2013)。那么腫瘤細(xì)胞為什么會選擇這樣的低效供能方式呢？圖1.1正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)....

圖1.2PKM2的酶活性調(diào)控機(jī)制(Wongetal.,2015)

形式存在。酶活性分析結(jié)果顯示四聚體形式的PKM2對其底物PEP具有較高的親和力（Km，0.03mM），而二聚體形式的PKM2對PEP的親和程度很低（Km，0.46mM）(Mazureketal.,2005)。在腫瘤細(xì)胞中PKM2主要以低酶活性的二聚體形式存在，低酶活性的PKM2可....

圖1.3PKM2入核調(diào)控基因表達(dá)(YangandLu,2015)

Ｏ煊?GF信號入核的PKM2可以磷酸化組蛋白H3第11位的蘇氨酸殘基從而使得組蛋白去乙�；�酶HDAC3脫離與MYC和CCND1基因啟動子的結(jié)合并引起組蛋白H3第9位的賴氨酸殘基乙酰化，PKM2介導(dǎo)的組蛋白H3磷酸化對于腫瘤細(xì)胞的增殖以及成瘤能力都有重要作用(Lu,2012;Yan....

圖1.4PKM2基因表達(dá)調(diào)控(YangandLu,2015)

ponseelements）結(jié)合招募p300從而增強(qiáng)HIFα靶基因的表達(dá)(Luoetal.,2011)。HIF1α的靶基因包括GLUT1和LDHA，GLUT1可以轉(zhuǎn)運葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，LDHA催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，二者表達(dá)量的增高都可以增強(qiáng)有氧糖酵解，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。1.3.2.....

本文編號：3969035