發(fā)布時(shí)間：2025-06-19 03:42

　　納米藥物遞送體系可以作為藥物的臨時(shí)“儲(chǔ)藏室”用于藥物的控制和持續(xù)釋放。本工作以金納米籠或者刺激響應(yīng)型小分子為基本架構(gòu),構(gòu)筑了幾種新型納米藥物遞送體系,并載入了特定疾病的治療藥物,這些納米藥物能夠在疾病區(qū)域的特定物質(zhì)或者特定性質(zhì)刺激下釋放出所負(fù)載的小分子藥物,實(shí)現(xiàn)了對(duì)幾種疾病的有效治療。本研究工作分為以下三個(gè)部分:1.設(shè)計(jì)并制備了金納米籠/金納米簇為載體的納米藥物,實(shí)現(xiàn)了表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)抑制劑的遞送及光熱效應(yīng)的產(chǎn)生,用于小鼠皮下瘤的聯(lián)合治療。首先合成了金納米籠,并將EGFR抑制劑厄洛替尼(EB)載入金納米籠的空心結(jié)構(gòu)中,然后將蛋白-金納米簇復(fù)合物覆蓋在金納米籠粒子表面上,形成了本研究的納米藥物。當(dāng)納米藥物經(jīng)尾靜脈注射進(jìn)入荷瘤小鼠體內(nèi)后,由于實(shí)體瘤的高通透和滯留效應(yīng)(EPR),納米藥物能夠富集在腫瘤區(qū)域。腫瘤區(qū)域中的低p H值令納米藥物表面的蛋白-金簇粒子從金納米籠核心上脫落,從而釋放出EB分子。釋放出來(lái)的小分子抑制劑EB能通過抑制EGFR信號(hào)通路來(lái)壓制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖,而金籠優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換能力可實(shí)現(xiàn)光熱治療。這兩種方式的聯(lián)合作用有效抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。此外,金納米籠優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換性...

【文章頁(yè)數(shù)】：161 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第一章 緒論
    1.1 納米藥物遞送載體
    1.2 納米藥物載體的分類
    1.3 刺激響應(yīng)型藥物載體
        1.3.1 pH響應(yīng)型載體
        1.3.2 還原型谷胱甘肽(GSH)響應(yīng)型載體
        1.3.3 活性氧物種(ROS)響應(yīng)型載體
        1.3.4 其他內(nèi)源性刺激響應(yīng)型納米載體
        1.3.5 外源性刺激響應(yīng)型載體
    1.4 聯(lián)合治療在納米醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用
        1.4.1 癌癥的聯(lián)合治療
        1.4.2 其他疾病的聯(lián)合治療
    1.5 本課題的背景及設(shè)計(jì)思路
第二章 金納米籠/金納米簇復(fù)合物用于EGFR抑制劑的遞送及光熱聯(lián)合治療
    2.1 引言
    2.2 實(shí)驗(yàn)部分
        2.2.1 試劑與原料
        2.2.2 合成與制備
        2.2.3 主要測(cè)試儀器
        2.2.4 SDS-PAGE凝膠電泳
        2.2.5 EB釋放曲線的測(cè)定
        2.2.6 分散液的熒光光譜測(cè)定和熒光成像成像
        2.2.7 細(xì)胞熒光成像
        2.2.8 細(xì)胞活性(viability)測(cè)試
        2.2.9 細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)
        2.2.10 荷瘤小鼠模型
        2.2.11 小鼠器官的熒光成像
        2.2.12 光熱成像
        2.2.13 不同藥物對(duì)腫瘤抑制效果的考察
        2.2.14 動(dòng)物存活率實(shí)驗(yàn)
        2.2.15 組織切片分析
    2.3 結(jié)果與討論
        2.3.1 復(fù)合納米載藥系統(tǒng)的藥物釋放及功能示意圖
        2.3.2 復(fù)合納米載藥系統(tǒng)的制備
        2.3.3 納米藥物EA-AB在水相中的藥物釋放研究
        2.3.4 復(fù)合納米藥物體系的細(xì)胞成像及其細(xì)胞毒性的考察
        2.3.5 復(fù)合納米藥物體系的活體成像及腫瘤抑制研究
    2.4 本章小結(jié)
第三章 響應(yīng)型自組裝納米前藥通過增強(qiáng)氧化應(yīng)激以治療高轉(zhuǎn)移性乳腺癌
    3.1 引言
    3.2 實(shí)驗(yàn)部分
        3.2.1 試劑與原料
        3.2.2 合成與制備
        3.2.3 測(cè)試與儀器
        3.2.4 柳氮磺胺吡啶的體外釋放動(dòng)力學(xué)研究
        3.2.5 細(xì)胞活力(viability)測(cè)定
        3.2.6 經(jīng)不同藥物處理后細(xì)胞中還原型谷胱甘肽的含量測(cè)定
        3.2.7 經(jīng)不同藥物處理后細(xì)胞內(nèi)活性氧含量測(cè)定
        3.2.8 小鼠4T1原位三陰性乳腺癌模型的建立
        3.2.9 小鼠4T1三陰性乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型的建立
        3.2.10 小鼠原位腫瘤模型活體熒光成像
        3.2.11 小鼠乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型活體熒光成像
        3.2.12 納米藥物對(duì)小鼠原位腫瘤抑制效果的評(píng)價(jià)
        3.2.13 納米藥物對(duì)小鼠乳腺癌肺轉(zhuǎn)移腫瘤抑制效果的評(píng)價(jià)
        3.2.14 免疫組織化學(xué)(IHC)分析
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 自組裝納米載藥體系的構(gòu)筑及作用原理
        3.3.2 自組裝納米載藥體系的合成
        3.3.3 納米藥物在水相中對(duì)pH和GSH的響應(yīng)及藥物釋放
        3.3.4 自組裝納米載藥體系的細(xì)胞成像以及細(xì)胞活性研究
        3.3.5 納米藥物的活體成像以及腫瘤抑制研究
    3.4 本章小結(jié)
第四章 活性氧響應(yīng)型含二硒醚的小分子納米藥物的設(shè)計(jì)制備及在急性肝衰竭治療中的應(yīng)用
    4.1 引言
    4.2 實(shí)驗(yàn)部分
        4.2.1 試劑與原料
        4.2.2 測(cè)試與儀器
        4.2.3 合成與制備
        4.2.4 SW033291的體外釋放研究
        4.2.5 細(xì)胞培養(yǎng)
        4.2.6 細(xì)胞活力(viability)測(cè)定
        4.2.7 過氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞氧化損傷和細(xì)胞內(nèi)活性氧水平考察
        4.2.8 活/死細(xì)胞染色實(shí)驗(yàn)
        4.2.9 酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試劑盒測(cè)試
        4.2.10 對(duì)乙酰氨基酚(APAP)誘導(dǎo)的急性肝衰竭小鼠模型的建立以及治療
        4.2.11 多光譜光聲斷層掃描(MSOT)成像
        4.2.12 T1加權(quán)核磁共振成像
        4.2.13 蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)(Western blotting)
        4.2.14 肝臟組織切片觀察
        4.2.15 免疫組織化學(xué)分析
    4.3 結(jié)果與討論
        4.3.1 活性氧響應(yīng)型含二硒醚鍵的納米藥物的構(gòu)筑及作用原理概述
        4.3.2 納米藥物系統(tǒng)的合成與表征
        4.3.3 納米藥物在水相中對(duì)活性氧物種的響應(yīng)及藥物釋放研究
        4.3.4 納米藥物的細(xì)胞成像以及細(xì)胞毒性研究
        4.3.5 納米藥物在小鼠急性肝衰竭模型中的活體成像及治療效果評(píng)估
    4.4 本章小結(jié)
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
攻讀博士學(xué)位期間取得的研究成果
致謝
附錄



本文編號(hào)：4050799