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哺乳動物O-甘露聚糖的化學(xué)酶法合成研究

發(fā)布時間:2020-11-09 00:22
   蛋白質(zhì)的O-甘露糖基化修飾于1 979年首次發(fā)現(xiàn)存在于哺乳動物中,而在此之前這種糖基化修飾形式被認為僅存在于真菌中。隨著近些年糖組學(xué)和糖蛋白組學(xué)的發(fā)展,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)O-甘露糖基化修飾廣泛存在于哺乳動物的蛋白質(zhì)修飾中。目前研究表明,哺乳動物腦組織中約30%的O-聚糖為O-甘露聚糖,已經(jīng)確證的O-甘露糖基化修飾的蛋白聚糖有50余種。O-甘露聚糖結(jié)構(gòu)是通過甘露糖以α構(gòu)型糖苷鍵連接到蛋白質(zhì)絲氨酸或蘇氨酸殘基上,在此基礎(chǔ)上,N-乙酰氨基葡糖(GlcNAc)單元被引入到甘露糖的不同位點。根據(jù)GlcNAc引入位點的不同,O-甘露聚糖可分為Core M1、Core M2和Core M3 3個核心結(jié)構(gòu)。在這3個核心結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,糖鏈可以被進一步延伸,以不同的糖苷鍵形式引入半乳糖、唾液酸、巖藻糖、葡萄糖醛酸以及及磺酸化和磷酸化修飾,從而生成結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜多樣的O-甘露聚糖結(jié)構(gòu)。O-甘露聚糖結(jié)構(gòu)上的多樣性賦予其豐富的生物學(xué)功能。盡管有50余種O-甘露蛋白聚糖被鑒定,但是目前的研究僅集中在O-甘露糖基化修飾的α-肌營養(yǎng)不良蛋白聚糖(α-dystroglycan,α-DG)上。α-DG是細胞膜表面的重要組成部分,其與抗肌萎縮蛋白(dystrophin)和肌聚糖(sarcoglycan)共同組成肌營養(yǎng)不良蛋白復(fù)合物(dystrophin-glycoprotein complex,DGC),介導(dǎo)胞內(nèi)與胞外基質(zhì)的相互作用。α-DG上O-甘露糖基化修飾異常會導(dǎo)致各種程度不同的先天性肌營養(yǎng)不良癥(congenital muscular dystrophies,CMDs)。目前的研究還表明,O-甘露聚糖介導(dǎo)淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus,LCMV)、薩拉熱病毒(Lassa fever virus,LFV)等病毒對宿主細胞的入侵和感染,并且與腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和擴散有關(guān)。此外,O-甘露聚糖對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、生長、修復(fù)以及信號傳導(dǎo)方面都發(fā)揮重要作用。雖然Core M3 O-甘露聚糖的生物學(xué)功能已經(jīng)明確,但是對于Core M1和Core M2 O-甘露聚糖的功能與生物合成途徑還知之甚少。因此,結(jié)構(gòu)確定的Core M1和Core M2 O-甘露聚糖分子高效獲取具有重要的意義,其可以作為分子探針用來研究O-甘露聚糖的生物合成途徑,以及用于在分子水平上闡釋O-甘露聚糖多種生物學(xué)活性的作用機制,為糖鏈異常相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展和治療提供理論依據(jù)。目前的O-甘露聚糖合成研究主要集中在結(jié)構(gòu)簡單的Core M1的合成上,大多數(shù)化學(xué)合成策略都是目標分子為導(dǎo)向的合成策略,需要經(jīng)過很多步化學(xué)保護基操作,整體收率低,而且最終只能得到一個目標分子。已報道的酶法合成多受限于酶的來源,以及催化效率低、可溶性表達困難、底物適應(yīng)性差等問題。在前期工作中,本實驗室已經(jīng)成功發(fā)展了一個多樣化為導(dǎo)向的化學(xué)酶法合成策略用于Core M1 O-甘露聚糖的合成。該方法步驟簡潔、收率高,實現(xiàn)了 6個Core M1 O-甘露聚糖的高效大量合成。在前期工作的基礎(chǔ)上,本論文發(fā)展了一種以化學(xué)法合成的核心結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的酶法模塊化組裝策略,首次成功合成了63個Core M1和Core M2 O-甘露聚糖結(jié)構(gòu),構(gòu)建了結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的O-甘露聚糖化合物庫。該策略以克級化學(xué)合成的5個核心結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),通過多樣化為導(dǎo)向的3個酶法模塊的串聯(lián)使用,以最多4步反應(yīng)步驟,成功獲得了 58個復(fù)雜O-甘露聚糖結(jié)構(gòu)。本論文主要包括以下幾個方面:(1)化學(xué)合成5個O-甘露聚糖核心結(jié)構(gòu)以氨基葡糖三氯乙酰亞胺酯和乳糖胺三氯乙酰亞胺酯為給體,利用C2位羥基裸露或者C2、C6位羥基裸露的丁二酮保護的甘露糖作為受體,經(jīng)過一步平行糖苷化反應(yīng)就可以高效獲得5個全保護O-甘露聚糖核心結(jié)構(gòu),再經(jīng)過簡單、高效的脫保護操作,實現(xiàn)了 5個O-甘露聚糖核心結(jié)構(gòu)的克級高效合成。(2)酶法模塊化合成Core M1 O-甘露聚糖以化學(xué)合成的Core M1 C2分支二糖為起始底物,通過3個酶法模塊的串聯(lián)使用,分別引入半乳糖、唾液酸和巖藻糖,合成了 7個Core M1 O-甘露聚糖結(jié)構(gòu)Ⅲ-16~Ⅲ-21。(3)酶法模塊化合成C6分支Core M1 O-甘露聚糖以化學(xué)合成的C6分支二糖為起始底物,經(jīng)過相同的3個酶法模塊化串聯(lián)使用,獲得7個C6分支的Core M1 O-甘露聚糖Ⅲ-22~111-27。(4)酶法模塊化合成對稱性Core M2 O-甘露聚糖以化學(xué)合成的C2,6分支對稱性Core M2三糖為起始底物,經(jīng)過相同的3個酶法模塊串聯(lián)使用,同時在C2、C6分支引入相同的半乳糖、唾液酸以及巖藻糖,獲得7個對稱Core M2 O-甘露聚糖結(jié)構(gòu)Ⅲ-28~111-33。(5)酶法模塊化組裝合成非對稱性Core M2 O-甘露聚糖分別以化學(xué)合成的兩個非對稱四糖核心結(jié)構(gòu)為起始原料,通過改變酶法模塊化串聯(lián)的順序,以及利用糖基轉(zhuǎn)移酶對不同結(jié)構(gòu)底物專一性的差異,合成了全部可能存在的42個非對稱性Core M2 O-甘露聚糖結(jié)構(gòu)Ⅲ-34~111-73。本論文創(chuàng)新點包括以下幾個方面:(1)通過巧妙的設(shè)計,僅使用兩個通用的糖基給體和一個糖基受體,通過一釜法糖苷化和通用的脫保護基條件,實現(xiàn)了 5個O-甘露聚糖核心結(jié)構(gòu)克級合成。(2)基于化學(xué)合成的5個核心結(jié)構(gòu),僅使用3個酶法組裝模塊,通過模塊的串聯(lián)使用和平行合成,以最長4步的線性步驟,在國際上首次實現(xiàn)了 O-甘露聚糖Core M1和Core M2全部63個結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)性、多樣化合成。
【學(xué)位單位】:山東大學(xué)
【學(xué)位級別】:博士
【學(xué)位年份】:2019
【中圖分類】:Q55
【部分圖文】:

哺乳動物,唾液酸


圖1.1哺乳動物體內(nèi)常見的10種單糖單元??Fig.?1.1?Common?monosaccharides?found?in?mammalians.??哺乳動物體內(nèi)糖鏈主要含有10種單糖單元(如圖1.1)。其屮唾液酸有,乙??醜祌經(jīng)氨酸(yV-acetylneuraminic?acid,?Neu5Ac)?III?輕乙酰祌經(jīng)?M?酸??(VV-glycolylneuraminic?acid,?Neu5Gc)兩種存在形式,而人體內(nèi)只丫了?Neu5Ac?型的??唾液酸。不同于核酸和蛋白質(zhì),糖鏈的合成是是非模板驅(qū)動的,每個單糖單元都??可以提供多個糖基化位點,形成的糖苷鍵有cc/p構(gòu)型之分,另外還會有硫酸化、??甲基化、乙酰化、磷酸化等糖基化后修飾過程,因此這些單糖單元可以形成數(shù)??量龐大的糖鏈結(jié)構(gòu)(表1.1產(chǎn)]。??經(jīng)過30億年的生物進化,每個生物體的細胞表面都包被一層糖被,這層糖??被涵蓋重要的生物信息。例如紅細胞表面的糖鏈結(jié)構(gòu)決定了血型類型(A,?B,?AB,??或0型)M。在器官移植過程

細胞表面,類型,唾液酸,哺乳動物


?Glucurunir?acid.?CIcA?si薦add??圖1.1哺乳動物體內(nèi)常見的10種單糖單元??Fig.?1.1?Common?monosaccharides?found?in?mammalians.??哺乳動物體內(nèi)糖鏈主要含有10種單糖單元(如圖1.1)。其屮唾液酸有,乙??醜祌經(jīng)氨酸(yV-acetylneuraminic?acid,?Neu5Ac)?III?輕乙酰祌經(jīng)?M?酸??(VV-glycolylneuraminic?acid,?Neu5Gc)兩種存在形式,而人體內(nèi)只丫了?Neu5Ac?型的??唾液酸。不同于核酸和蛋白質(zhì),糖鏈的合成是是非模板驅(qū)動的,每個單糖單元都??可以提供多個糖基化位點,形成的糖苷鍵有cc/p構(gòu)型之分,另外還會有硫酸化、??甲基化、乙酰化、磷酸化等糖基化后修飾過程,因此這些單糖單元可以形成數(shù)??量龐大的糖鏈結(jié)構(gòu)(表1.1產(chǎn)]。??經(jīng)過30億年的生物進化,每個生物體的細胞表面都包被一層糖被,這層糖??被涵蓋重要的生物信息。例如紅細胞表面的糖鏈結(jié)構(gòu)決定了血型類型(A

糖基給體,括號,催化劑,給體


Fig.?1.3?Commonly?used?glycosyl?donor?and?their?activators?(in?parentheses).??柯尼希斯諾爾反應(yīng)(Koenigs-Knon?反應(yīng))應(yīng)川糖搞鹵代物作為給體,是??最早廣泛應(yīng)用的方法,0前仍大量應(yīng)用。如圖1.3所示,科學(xué)家們發(fā)展了各種類??型的離去基團(包括三氯乙酰亞胺酯、m、亚磷酸盐、磷酸盐、硫苠帰戊烯??崳?來穩(wěn)定給體活性和提高反應(yīng)收率。??化學(xué)合成寡糖還有一個關(guān)鍵點,就是正交保護基團的選擇,經(jīng)常用到的保護??基團包拈芐基、砝醚基以及他們的衍生物,還有各種酸性、堿性敏感的保護基(圖??1.4)?w。每個單糖上羥基保護基的選擇是合成路線能否成功的關(guān)鍵,較穩(wěn)定的保??15??

本文編號:2875584

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