發(fā)布時間：2016-11-19 00:38

  本文關鍵詞：協(xié)同刺激分子B7-H1和B7-H3在食管癌中表達的臨床意義及作用研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《蘇州大學》 2015年

協(xié)同刺激分子B7-H1和B7-H3在食管癌中表達的臨床意義及作用研究

陳陸俊  

【摘要】：近年來,對腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫逃逸機制的深入研究發(fā)現(xiàn),一組介導免疫調(diào)節(jié)的重要分子—免疫卡控點(Immune checkpoints),如B7家族負性協(xié)同刺激分子:B7-H1、B7-H3、B7-H4、CTLA-4和Tim-3等,可異常表達于諸多人類腫瘤組織及腫瘤浸潤的免疫細胞,參與腫瘤免疫逃逸并與患者的臨床病理參數(shù)及預后密切相關,是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。它們一方面通過負性調(diào)控T細胞介導的抗腫瘤應答,另一方面通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞自身的生物學行為,共同參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。截至目前,協(xié)同刺激分子B7-H1、B7-H3分子在食管癌中的異常表達的臨床意義及生物學作用尚待深入研究。本課題一方面通過收集臨床樣本進行回顧性研究,采用免疫組織化學及流式細胞術分別檢測協(xié)同刺激分子B7-H1和B7-H3在人食管癌細胞系及食管癌組織中的的表達水平,同時分析它們與患者的臨床參數(shù)、預后、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)及T淋巴細胞浸潤程度等的相關性;另一方面在細胞及分子生物學水平,進一步研究食管癌細胞株中異常表達B7-H3分子對其自身細胞生物學行為的影響。本研究結果顯示:(1)協(xié)同刺激分子B7-H1在食管癌細胞株及食管癌組織中呈高表達,而在癌旁正常組織中呈低表達;食管癌組織中協(xié)同刺激分子B7-H1主要表達在食管癌細胞的胞漿及胞膜。(2)協(xié)同刺激分子B7-H1在食管癌組織中的表達水平與腫瘤浸潤深度成顯著正相關(P=0.0261);食管癌組織中B7-H1高表達的患者,其預后顯著差于B7-H1低表達的患者(HR=2.157,95%CI:1.017-4.577,P=0.0452)。(3)協(xié)同刺激分子B7-H1亦可部分表達于食管癌細胞的細胞核,其在食管癌細胞核內(nèi)的表達水平與腫瘤浸潤深度成顯著正相關(P=0.0331),B7-H1在食管癌細胞核內(nèi)的表達水平與患者預后無顯著相關性(P=0.6755)。(4)我們通過E-cadherin及Vimentin表達水平的組合,來鑒定食管癌組織中EMT的發(fā)生情況,結果發(fā)現(xiàn),食管癌組織中存在EMT的現(xiàn)象,并且T(3+4)組的患者,其EMT發(fā)生的比率顯著高于T(1+2)組的患者(P=0.0097);遠處轉(zhuǎn)移組(M1)組的患者,其EMT發(fā)生的比率顯著高于未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移組(M0)的患者(P=0.0253);生存分析結果顯示,EMT組患者的預后顯著差于未發(fā)生EMT組的患者(HR=2.470,95%CI:1.971-2.970,P=0.0278);我們將性別、年齡、腫瘤大小、TNM分期、EMT狀態(tài)納入COX模型進行多因素分析,結果顯示EMT狀態(tài)可以作為獨立的預后風險因素(HR=2.306,95%CI:1.103-4.824,P=0.026)。(5)我們發(fā)現(xiàn)EMT組中B7-H1高表達的比率顯著高于未發(fā)生EMT組患者(P=0.0314),B7-H1高表達及EMT組的患者,其預后顯著差于B7-H1低表達及未發(fā)生EMT的患者(HR=2.876,95%CI:1.182-6.997,P=0.0199)。(6)協(xié)同刺激分子B7-H3在食管癌細胞株及食管癌組織中呈高表達,而在癌旁正常組織中呈低表達,B7-H3在食管癌細胞中的表達主要定位于胞漿胞膜。(7)食管癌組織中B7-H3的表達水平與腫瘤浸潤深度呈顯著正相關(P=0.0200),與CD3+T淋巴細胞浸潤程度呈顯著負相關(P=0.0250),食管癌組織中B7-H3高表達的患者,其預后顯著差于低表達的患者(HR=1.564,95%CI:1.040-2.351,P=0.0318);(8)我們采用慢病毒轉(zhuǎn)染及RNAi技術,構建了食管癌細胞株Eca-109中B7-H3下調(diào)表達的模型,并分別在m RNA及蛋白水平進行驗證;(9)我們進一步通過克隆形成實驗、細胞增殖檢測、劃痕實驗及Transwell侵襲實驗,證實B7-H3在食管癌細胞系Eca-109中的下調(diào)表達,顯著抑制細胞克隆形成能力、細胞增殖、遷移及侵襲能力。綜上所述,我們首次報導了負性協(xié)同刺激分子B7-H1、B7-H3在食管癌中表達的臨床意義及其生物學作用,證實它們通過負性調(diào)控T淋巴細胞在腫瘤組織中的浸潤及促進腫瘤細胞自身的增殖、遷移及侵襲等能力,參與促進食管癌的發(fā)生與發(fā)展。負性協(xié)同刺激分子B7-H1、B7-H3可作為食管癌診斷和預后判斷的重要生物學指標。本研究不僅為食管癌發(fā)生發(fā)展過程中腫瘤免疫應答機制的研究提供了實驗基礎,而且為食管癌的診斷及免疫治療提供了潛在的靶點,具有一定的臨床應用價值。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.1
【目錄】：

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