發(fā)布時間：2025-06-23 22:23

　　先天免疫是宿主抵御病原體入侵的第一道防線,其中I型干擾素(IFN-I)介導的抗病毒反應在抵抗病毒感染,維持機體自身穩(wěn)定的過程中發(fā)揮重要作用。蛋白質磷酸化是最重要的翻譯后修飾方式之一,蛋白激酶通過磷酸化底物,調節(jié)底物活性,在先天免疫信號通路的傳遞過程中發(fā)揮重要的調控作用。病毒入侵機體后,宿主通過模式識別受體(PRRs)識別病毒在增殖過程中產生的病原相關分子模式(PAMP),招募并激活下游一系列激酶,形成信號級聯,最終誘導IFN-I的產生并激活細胞的抗病毒反應。其中轉錄因子IRF3是IFN-I通路中的重要調節(jié)者,被上游激酶TBK-1/IKKε磷酸化后激活,其轉錄活性在IFN-I產生過程中至關重要,必須被嚴格調控以維持免疫穩(wěn)態(tài)。IRF3的激活需要其C端結構域中多個Ser/Thr位點的磷酸化,這一點已被大家所熟知,但是關于磷酸化抑制IRF3活性的報道還比較貧乏。IRF3一旦被激活,其活性必須及時關閉。因為過度激活的IRF3信號通路將會導致某些疾病的發(fā)生,如炎癥性皮膚病、膿毒性休克以及自身免疫病。因此調控IRF3活性的研究對于深入了解抗病毒先天免疫就顯得尤為重要。利用雙熒光素酶報告基因技術篩選激酶...

【文章頁數】：71 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖4 MEKK2負調控IFN-β表達的模式圖

磷酸化過程是可逆的,去磷酸化是由磷酸酶催化實現的。在本研究中,激酶介導了IRF3Ser173的磷酸化,抑制IRF3的激活,但是可能還存在特異的磷酸酶介導IRF3Ser173的去磷酸化。提示可能只有在Ser173去磷酸后IRF3才能激活,即Ser173的去磷酸化對于IRF3的激....

圖1 IFN-β表達信號通路

病毒感染后,細胞通過模式識別受體(patternrecognitionreceptors,PRRs)識別入侵病毒的病原相關分子模式(pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP),激活細胞內的一系列信號通路并產生IFN-I和促炎癥細胞因....

圖2 Ⅰ型干擾素介導信號通路圖

分泌到細胞外的IFN-α/β又能誘導下游的ISGs(IFN-stimulatedgenes)的表達,IFN-α/β激活的信號通路如圖所示(圖2)。IFN-α/β與細胞表面異源二聚體受體(IFNAR1和IFNAR2)結合后[23],誘導其寡聚化,進而激活受體相關的酪氨酸激酶JAK....

圖3 IRF3功能結構域示意圖

本研究首次發(fā)現Ser173為IRF3的負調控磷酸化位點,提示IRF3一方面通過C端結構域中多個Ser/Ter位點的磷酸化得到激活,另一方面又可以通過磷酸化Ser173得到抑制。這一發(fā)現為IRF3活性的調控機制提供了新的認識,進一步加深了對IRF3介導的抗病毒先天免疫的了解。對于治....

本文編號：4052084