發(fā)布時間：2020-08-15 23:15

【摘要】：復(fù)雜性狀的家庭聚集性分析是遺傳流行病學(xué)研究的第一步,是隨后的分離分 析確定遺傳模式以及連鎖分析定位致病基因的基礎(chǔ)。判斷疾病表型是否存在家庭 聚集性,了解家庭聚集的模式以及識別家庭聚集的因素來源可以為隨后的病因研 究提供重要的方向和線索,但目前關(guān)于家系資料或病例對照家系資料的統(tǒng)計分析 方法仍需要進(jìn)一步研究。本課題主要研究不同性狀表型(主要包括數(shù)量性狀,質(zhì) 量性狀和刪失性狀)家庭聚集性分析方法,旨在為流行病學(xué)者提供一系列實用、 有效、方便的疾病家庭聚集性的統(tǒng)計分析工具。 研究主要內(nèi)容包括家庭相關(guān)的測量和遺傳方差分量模型兩部分。 1.家庭相關(guān)的測量方法 Pearson相關(guān)系數(shù)可用于測量數(shù)量性狀的家庭相關(guān)。對家系成員的數(shù)量表型, 擬合多變量均數(shù)和相關(guān)系數(shù)的邊際回歸模型,通過構(gòu)建不同的關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)設(shè)計矩 陣,可靈活檢驗各種家庭相關(guān)模式的假設(shè)。使用二階廣義估計方程(GEE2)的方 法可以得到回歸系數(shù)和關(guān)聯(lián)參數(shù)的穩(wěn)健估計。以 327 個身高核心家系資料為例, 探討了 GEE2 方法的實際應(yīng)用。 對二分類性狀,我們提出一種病例對照家系資料的分析方法。在 logistic 回歸模型框架下,聯(lián)合條件模型和邊際模型的方法。同時建立先證者表型的均數(shù)、 先證者表型條件下親屬表型均數(shù)的邊際模型,和親屬表型關(guān)聯(lián)的邊際模型。條件 OR 和邊際 OR/相關(guān)系數(shù)分別用于測量先證者和親屬間、親屬間疾病表型的家庭相 關(guān)。邊際相關(guān)系數(shù)模型參數(shù)估計方法同數(shù)量性狀;邊際 OR 模型用替代 logistic 回歸(ALR)算法進(jìn)行參數(shù)估計。卵巢癌和肝癌的病例對照家系資料分析顯示該 法在估計危險因素和疾病的關(guān)聯(lián)方面,因充分利用信息而有較高效能;通過靈活 修改關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)設(shè)計矩陣,便于檢驗各種家庭相關(guān)模式的假設(shè);該法可用于任意家 系資料結(jié)構(gòu);以及可利用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn) GEE2 軟件輕松實現(xiàn)等優(yōu)點,非常方便流行病 學(xué)研究者的實際應(yīng)用。同時肝癌的家庭相關(guān)分析顯示,肝癌病例親屬的疾病風(fēng)險 是對照親屬的 3 倍多,乙肝病毒(HBV)感染對肝癌的家庭聚集性有很大的影響。 交叉比可用于估計生存時間資料的家庭相關(guān)。個體的發(fā)病年齡可看作具有刪 失特性的生存時間。對病例對照家系設(shè)計資料,根據(jù)先證者發(fā)病年齡,建立親屬 發(fā)病年齡的分層 Cox 模型,先證者和親屬間發(fā)病年齡的對數(shù)交叉比可作為回歸系 數(shù)的一部分通過最大偏似然估計得到。多親屬資料時,多元失效時間的邊際模型 1 WP=5 2004 年復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文 中文摘要 用于考慮親屬間的相關(guān)。上述方法運用于肝癌病例對照家系資料,顯示母子間發(fā) 病年齡家庭相關(guān)高于父子和同胞。 2.遺傳方差分量模型 在廣義線性混合模型(GLMM)的框架下,構(gòu)造數(shù)量性狀和質(zhì)量性狀的遺傳 方差分量模型。假設(shè)遺傳因素和環(huán)境因素共同作用于疾病表型。其中,可以測量 的環(huán)境因素和遺傳標(biāo)記可看作固定效應(yīng),無法測量的遺傳因素(又可分解為遺傳 加性效應(yīng)和遺傳顯性效應(yīng)(和同胞共享環(huán)境效應(yīng)混雜))和家庭教養(yǎng)環(huán)境(又稱 家庭共享環(huán)境效應(yīng))可看作隨機效應(yīng)。馬爾可夫鏈蒙特卡羅法(MCMC)用于回 歸系數(shù)和隨機效應(yīng)方差分量參數(shù)的估計。數(shù)量性狀時,模擬研究顯示 MCMC 法可 得到近似一致的參數(shù)估計。同時和基于似然的限制性最大似然估計法(REML) 相比,MCMC 方法在參數(shù)推斷方面有更強的優(yōu)越性,在小樣本情況下可得到更 穩(wěn)健的參數(shù)估計。質(zhì)量性狀時,由于方差分量的多參數(shù)問題,在參數(shù)估計過程中 使用一種循環(huán)估計方法。小樣本情況下,采用數(shù)據(jù)膨脹方法。模擬研究顯示 MCMC 法可得到近似的參數(shù)估計。將上述方法應(yīng)用于肝癌的病例核心家系資料, 結(jié)果顯示較小的遺傳加性效應(yīng)和同胞共享環(huán)境效應(yīng)。對刪失性狀,我們擴展了 Cox 多脆弱模型到 Cox 方差分量模型,并對 MCMC 方法用于該模型的參數(shù)估計 進(jìn)行了初步探索。將該法應(yīng)用于肝癌的病例核心家系和擴展家系資料分析顯示, 發(fā)病年齡的遺傳加性方差和同胞共享環(huán)境方差分量有統(tǒng)計學(xué)意義,且同胞共享環(huán) 境方差分量較大,提示存在未知的遺傳顯性效應(yīng)或同胞間共享環(huán)境因素的作用。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2004
【分類號】：R181.2

【引證文獻(xiàn)】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前2條

1 葉榮;基于Cox模型的遺傳方差分量模型研究及應(yīng)用[D];廣東藥學(xué)院;2010年

2 孫淑霞;食管癌危險因素病例對照家系研究[D];鄭州大學(xué);2006年

本文編號：2794799