發(fā)布時間：2020-12-04 03:25

　　近年來,動脈粥樣硬化（AS）患病人群日益增大,其機制研究因而成為重要的科學(xué)問題。AS是一種慢性炎癥疾病,其中血管內(nèi)皮細胞的功能失調(diào)是AS發(fā)生和發(fā)展的重要因素。已有的研究結(jié)果表明氧化低密度脂蛋白（oxLDL）作為AS的重要危險因子會引起血管內(nèi)皮細胞的功能失調(diào),集中表現(xiàn)在：1)內(nèi)皮細胞的粘附分子（CAM）表達增加,從而使得內(nèi)皮細胞更易粘附血液中白細胞,粘附在內(nèi)皮細胞上的白細胞進而可以透過內(nèi)皮進入血管平滑肌層發(fā)展成泡沫細胞以及釋放炎癥因子進一步加劇炎癥反應(yīng)；2)內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）表達下降,一氧化氮（NO）釋放減少,血管的舒張功能下降。這兩個內(nèi)皮損傷相關(guān)的特征事件,其分子調(diào)控機制尚不完全清楚。心肌素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MRTF-A）作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,參與血管平滑肌特異基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控從而影響平滑肌的舒縮功能。迄今為止,尚未有研究闡明MRTF-A在血管內(nèi)皮細胞中的調(diào)控作用。我們發(fā)現(xiàn),在ox-LDL刺激內(nèi)皮細胞后,伴隨著ICAM-1的表達上調(diào)和eNOS的下調(diào),MRTF-A的表達也有增加而且其入核也有所增多。MRTF-A過表達能夠同時增強oxLDL誘導(dǎo)的ICAM-1轉(zhuǎn)錄激活與eNOS轉(zhuǎn)錄抑制。干擾... 

【文章來源】：南京醫(yī)科大學(xué)江蘇省

【文章頁數(shù)】：140 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖示:ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞粘附單核細胞的模式圖(Expertrev.endocrinolmetab.2008)INrtncOkii:}? I ?VCAM-1 ll—]MacrophageLDLuptake

IP: IVIRTF-A IgG圖3: ox-LDL增加MRTF-A在ICAM-1啟動子上的募集(A)]洞長度片度的ICAM-l啟動子轉(zhuǎn)染HEK293(左)和HUVEC(右)，有無MRTF-A過農(nóng)達情況卜，報?越因檢測值的變化。(B) OX-LDL梯度處理HAEC后anti-MRTF-A抗體和對照IgG沉淀的ICAM-l啟動子及內(nèi)含子序列的DNA相對；a。(C) HUVEC中轉(zhuǎn)染對照SiRNA和V1RTF-A siRNA以及有無組成型激活WioA存在的條件下ICAM-1啟動子活性變化。(D)后負顯性 RhoA 對 OX-LDL (100|ig/ml)處理 HAEC 后 MRTF-A 在 ICAM-l 啟動子序列上募集的影響。（以上*表示：p<0.05)30

-430 -16?圖6: MRTF-A介導(dǎo)ox-LDL抑制的eNOS.轉(zhuǎn)錄調(diào)控(A) HUVEC巾20|ag/ml ox-LDL及過表達MRTF-A對eNOS啟動子報告基因值的影響。(B) 腺病毒載體的MRTF-A質(zhì)粒在HAEC巾過表達后在有無ox-LDL (20ng/ml)的情況卜對eNOS的mRNA (上圖）及蛋白（下圖）水平的影響。(C) MRTF-A 沉默后，HUVEC (左）和 HAEC C/i)在 ox-LDL 處理后 eNOS 的 mRNA(上圖）及蛋白（卜圖）水平的改變。(D) HAEC中沉默MRTF-A農(nóng)達后及ox-LDL (20|ag/ml)引起的eNOS酶活性的變化。(E) HEK293中MRTF-A過衣達（左）或持續(xù)激活性MRTF-A (D對eNOS不同啟動子的轉(zhuǎn)錄激活。(F) ox-LDL梯度處理HAEC后MRTF-A在eNOS啟動子-430/-168 域的募集變化。39


本文編號：2896942