發(fā)布時間：2018-07-13 10:32

【摘要】：目的在成功發(fā)現(xiàn)新藥的基礎(chǔ)上歸納新藥研發(fā)的潛在靶標策略。方法與結(jié)果基于優(yōu)化的多靶標單胺策略,發(fā)現(xiàn)2個1.1類抗抑郁化學新藥并獲得國家CFDA批準的Ⅰ~Ⅲ期臨床批件,即鹽酸羥哌吡酮(YL-0919)和鹽酸阿姆西汀(071031B)。YL-0919是原創(chuàng)化學結(jié)構(gòu)的小分子化合物,兼具5-HT重攝取抑制、5-HT_(1A)部分激動和5-HT_6激動作用,較臨床一線藥物具有靶標新穎、起效迅速、兼有增強認知作用、無性功能障礙等優(yōu)勢;071031B是5-HT/NE重攝取抑制劑度洛西汀的結(jié)構(gòu)優(yōu)化衍生化合物,具有更強效、肝毒性低、生物利用度高等優(yōu)點。基于非單胺靶標策略,開展了膠質(zhì)細胞上18 ku轉(zhuǎn)位蛋白(TSPO)靶標機制和新藥研究,采用TSPO敲除動物和病毒過表達技術(shù)發(fā)現(xiàn),TSPO~(-/-)與TSPO~(+/+)小鼠雖對慢性應(yīng)激具有相同的敏感性,但TSPO選擇性激活劑AC-5216在野生型小鼠上快速(2~3 d)產(chǎn)生的抗焦慮、抗抑郁、促認知作用,且快速增強突觸可塑性可能是其重要機制,而在敲除小鼠上無此作用。進而發(fā)現(xiàn)了新化學結(jié)構(gòu)和新機制的1.1類抗焦慮-抑郁、抗PTSD候選新藥YL-IPA08,并證實其具有快速抗抑郁-焦慮、促認知行為學活性及良好的成藥性,其中TSPO及其介導(dǎo)的四氫孕酮釋放是其抗PTSD、抗焦慮-抑郁行為的核心環(huán)節(jié)。結(jié)論提出單胺能快速起效抗抑郁的多靶標同向、多腦區(qū)協(xié)同的新藥設(shè)計思路和靶標策略,提出介導(dǎo)快速抗抑郁效應(yīng)的"單胺-非單胺長程反饋神經(jīng)環(huán)路"潛在候選假說,為研發(fā)單胺能-非單胺能協(xié)同的抗抑郁藥提供理論基礎(chǔ)。
[Abstract]:Objective To study the potential target strategy of new drug R & D on the basis of successful discovery of new drugs . The methods and results were based on the optimized multi - target single - amine strategy . The results showed that TSPO and TSPO ~ ( + / + ) mice had the same sensitivity to chronic stress . The results showed that TSPO and TSPO ~ ( + / + ) mice had the same sensitivity to chronic stress .
【作者單位】： 軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所;
【分類號】：R971

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