發(fā)布時間：2020-11-15 21:45

　　 在癌癥治療中采用兩種或兩種以上藥物的聯(lián)合給藥方式已廣泛受到人們關(guān)注�？ò退�賽(Cabazitaxel、CTX)是一種紫杉烷類藥物,能夠加強微管蛋白聚合從而抑制細胞有絲分裂和間期細胞功能,但由于其商業(yè)劑型遞藥輔料的毒副作用及本身水溶性差而影響了其療效與安全性,使用膠束遞藥可以提高藥物水溶性及靶向性。然而,對于不同癌癥細胞膠束的EPR效應有差異,并且CTX并非對所有癌細胞都有作用,為改善載有CTX膠束的靶向作用并且增強其對癌細胞的抑制作用,本課題合成制備了 TRAIL蛋白偶聯(lián)修飾載有CTX的聚合物膠束(TRAIL-M-CTX),取得主要結(jié)果如下:1)以開環(huán)聚合法制備可生物降級的嵌段聚合物分子單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-PLA),經(jīng)核磁氫譜檢測聚合物分子量為mPEG2000-PLA1889,然后通過芘熒光探針法檢測聚合物形成膠束的臨界膠束濃度(CMC)為0.069mg/ml,說明制備的mPEG2000-PLA1889能夠在較低濃度下形成熱力學穩(wěn)定的膠束。2)制備了 TRAIL偶聯(lián)修飾的載有CTX聚合物膠束(TRAIL-M-CTX)。該納米顆粒首先由兩親性共聚物mPEG-PLA、COOH-PEG-PLA(購買所得)和CTX通過納米沉淀法自組裝形成未偶聯(lián)的膠束,然后用TRAIL蛋白偶聯(lián)修飾膠束表面,制備得到的TRAIL-M-CTX粒徑為39.75nm,藥物包封率為94.07%。通過核磁共振氫譜,傅里葉變換紅外光譜和動態(tài)激光散射證實了蛋白與膠束之間偶聯(lián)成功。3)選用不同TRAIL敏感性的兩種人癌細胞系(NCI-H460、MCF-7),體外活性分析顯示與TRAIL蛋白和CTX相比,TRAIL-M-CTX具有更高的抗癌活性,并顯示出TRAIL-M-CTX膠束的TRAIL和CTX組分對MCF-7細胞的協(xié)同增效作用。細胞攝藥研究表明,TRAIL蛋白質(zhì)偶聯(lián)修飾的膠束比未偶聯(lián)修飾的膠束能更有效地內(nèi)化到MCF-7細胞中。MCF-7細胞的細胞周期測定表明,TRAIL-M-CTX引起sub-Gl細胞群的顯著增加,從而促進癌細胞的凋亡。
【學位單位】：華東理工大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

作為藥物的一種生物活性化合物遞送工具。其中脂質(zhì)體，固體脂質(zhì)納米顆粒，樹狀聚合??物，硅或碳材料和磁性納米顆粒等已經(jīng)在ＮＤＤＳ中有作為納米載體的實例用于治療各種??疾病，這些遞藥系統(tǒng)與常規(guī)一些物質(zhì)大小比較如圖１．２所示［１３］。ＮＤＤＳ可通過對腫瘤組??

?第３頁??織的增強的透過與滯留（ｅｎｈａｎｃｅｄ?ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ?ａｎｄ?ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ，ＥＰＲ）效應來實現(xiàn)組織耙向??性將藥物定向傳遞到腫瘤細胞組織及細胞（圖１．３）?［１４］，造成ＮＤＤＳ具有這種效應的主??要原因是由于正常組織與癌細胞組織結(jié)構(gòu)不同：在正常組織中由于微血管結(jié)構(gòu)完整，分??子量大的顆粒不易透過血管壁，而在腫瘤組織中，由于微血管結(jié)構(gòu)中促進血管生成的信??號過強，抑制血管生成的信號缺失。血管生長過快，同時血管內(nèi)缺乏平滑肌細胞，內(nèi)皮??細胞間沒有緊密連接并且缺乏周細胞使得血管豐富、具有較寬的血管壁間隙、結(jié)構(gòu)不完??整，致使內(nèi)皮細胞之間存在著巨大的孔隙［１５］，大分子的納米顆�？赏ㄟ^孔隙進入血管，??而淋巴管缺失，使得淋巴液回流受阻，所以在腫瘤組織中大分子納米顆粒不會被淋巴液??回流帶走，使得大分子納米粒子滯留于腫瘤組織中［１６］。??｜?Ｍａｃｒｏｓｃａｌｅ?｜??江，＿?．西：顧：：??Ｉ?｜?心她?｜?ＩＪＮＡｄ．？ｍｃｔｔ２．５ｎｍ?｜?｜?＇?Ｈ：ｖｄ＾ｎ『》ｕ？？．?｜??Ｉ?ｌＯＯＯＯＯＯＯｎｍ?ｄｕｍｗｉｒ?■?ｌ〇〇〇ｎｍ?｜?＼?｜?０１?ｍｎ???Ｌ?Ｉ?ＴＴＴ?‘?ＩＷＯＯｒｎｎ?Ｉ?Ｖ?｜?］?｜?｜??Ｌ＿ｌｒＺＺＺ＾－?ｉ－圓?＾?ｊｉ?｜??１?ｊ???Ｉｆｔ１?１０Ｊ?Ｈ）１?ＵＴ＊?１〇？?１０６?＿〇■

將這些受體為靶點，在聚合物膠束表面修飾這些受體的配體與之特異性結(jié)合??即可通過主動靶向作用將化療藥物按預期遞送至腫瘤部位或腫瘤細胞［３７］，受體介導的靶??向機制如圖１．５所示｜１２１。有相關(guān)文獻報道：在膠束表面上連接轉(zhuǎn)鐵蛋白，以此作為紫杉??醇（ＰＴＸ）的遞藥系統(tǒng)載體，制成主動靶向性膠束，和沒有連接轉(zhuǎn)鐵蛋白的膠束相比，??對于Ｓ－１８０實體瘤腫瘤部位ＰＴＸ累積量明顯提升，而無論是在體外還是體內(nèi)，細胞內(nèi)??ＰＴＸ抑瘤效果都明顯增加［３８］。??
【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 武曲;霍美蓉;周建平;;新型藥物遞送系統(tǒng)研究新進展[J];中國藥科大學學報;2013年02期

2 李曉然;袁曉燕;;聚乙二醇-聚乳酸共聚物藥物載體[J];化學進展;2007年06期

本文編號：2885243