發(fā)布時間：2020-11-02 16:18

　　 目的:在仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價中,生物等效性研究是其工作中的重要部分。要開展一個生物等效性(BE,bioequivalence)研究,確定使用何種設(shè)計方法,樣本量需要多少都是必須要解決的問題,而這些問題都需要對受試制劑與參比制劑的幾何均值比和個體內(nèi)變異有一個準確的估計。本文第一部分研究不同參數(shù)設(shè)置下生物等效性試驗的樣本量大小,同時編寫出相應(yīng)的SAS宏程序%BE_SSE,以期為實際工作中樣本量估計提供參考。第二部分研究基于不完全重復(fù)交叉設(shè)計和參比制劑校正方法評價方法的兩種成組序貫設(shè)計(GSD,group sequential design)在高變異藥物生物等效性研究中的統(tǒng)計學(xué)性質(zhì),并與常規(guī)的單階段不完全重復(fù)設(shè)計進行比較。方法:1.生物等效性研究的樣本量估計,從常規(guī)藥物和高變異藥物兩個角度出發(fā),對于常規(guī)藥物,比較了確切公式Owen’s Q函數(shù)、近似公式非中心t分布和Chow近似公式在不同參數(shù)條件下估計的樣本量異同。而高變異藥物(HVD,highly variable drugs)的樣本量估計,采用了Monte Carlo模擬估計了不同參數(shù)條件下的樣本量。2.生物等效性中的成組序貫設(shè)計,通過Monte Carlo模擬在不完全重復(fù)設(shè)計和參比制劑校正方法評價方法條件下研究了常規(guī)的單階段設(shè)計、信息量達到50%進行一次期中分析的Pocock設(shè)計和O’Brien-Fleming設(shè)計(分別定義為BE-Pocock50設(shè)計和BE-OBF50設(shè)計)在高變異藥物生物等效性研究中的統(tǒng)計學(xué)性質(zhì)。結(jié)果:1.生物等效性的樣本量估計,對于常規(guī)藥物,計算比較了采用Owen’s Q函數(shù)、非中心t分布、Chow近似三種方法的公式計算的2×2交叉設(shè)計下的樣本量。三種方法估計的樣本量均隨著個體內(nèi)變異(CV,Intra-subject coefficient of variations)的增大而增大。當GMR=1(GMR,Geometric mean ratio)時,樣本量最小,隨著GMR向0.80或1.25的生物等效界值移動,樣本量需求也會逐漸變大。GMR=0.95與GMR=1.05所需要的樣本量從數(shù)字上看略有差別,是因為其取對數(shù)之后,并不關(guān)于0對稱。雖然說非中心t分布也是一種近似方法,但是其不同參數(shù)配置情況下估計的樣本量與Owen’s Q函數(shù)估計的樣本量一致。而Chow近似法估計的樣本量則在同等參數(shù)配置下,大于或等于另外兩種方法估計的樣本量,但是在變異較小(CV≤15%),GMR在0.90-1.10之間的參數(shù)組合,近似法是與另外兩種方法估計的樣本量是完全一致。高變異藥物的樣本量估計需要分成不同試驗設(shè)計下,按監(jiān)管部門推薦的生物等效評價方法進行模擬實驗獲得樣本量估計。在相同的參數(shù)配置下,FDA和CFDA所需要的樣本量是小于或等于EMA所需要的樣本量的。且樣本量都是在GMR=1時最小,GMR越靠近點估計范圍界值,樣本量需求逐漸增加。當GMR在0.95~1.05范圍內(nèi)時,樣本量隨著CV的增大而保持不變或者增大,當GMR不在上述的范圍內(nèi)時,從隨CV的變化來看,樣本量先會隨著CV的增大(CV變化至45%到55%之間),之后樣本量會隨著CV的繼續(xù)增大而變小。使用本研究編寫出SAS宏程序,在輸入相應(yīng)參數(shù)之后,可以得到生物等效性研究的樣本量。2.高變異藥物生物等效性下的成組序貫設(shè)計的研究,首先單階段設(shè)計的高變異藥物生物等效性評價,當忽略點估計約束條件時,I類錯誤會發(fā)生膨脹,而將點估計約束納入考慮時,I類錯誤會隨著CV的增加而逐漸減少,最低可低于1%。兩種成組序貫設(shè)計I類錯誤與CV變化關(guān)系與單階段設(shè)計是一致的,其次三種設(shè)計方法檢驗效能由大到小依次為BE-Pocock50設(shè)計。BE-OBF50設(shè)計以及單階段設(shè)計,同時BE-Pocock50設(shè)計在CV為30%和40%處發(fā)生了I類錯誤膨脹,但是總體來看,二階段使用率低,平均樣本量也低于單階段設(shè)計所需要的樣本量,因而BE-Pocock50設(shè)計可以作為高變異藥物生物等效性評價的備用設(shè)計之一。而當CV在70%以上時,BE-OBF設(shè)計的平均樣本量也開始低于單階段設(shè)計所需要的樣本量,因而在CV大于等于70%的情況下,BE-OBF50設(shè)計也可以作為一種備用設(shè)計。結(jié)論:要準確估計生物等效性研究的樣本量,需要對試驗設(shè)計,研究藥物的個體內(nèi)變異系數(shù),幾何均值比有充分的了解。在實際工作中,對于常規(guī)藥物,考慮準確性和便捷性,推薦使用非中心t分布的公式去估計樣本量;對于高變異藥物,推薦使用Monte Carlo模擬方法估計樣本量。本文編寫的SAS宏程序%BE_SSE,直接輸入相應(yīng)參數(shù)就可以獲得樣本量估計,但要注意監(jiān)管部門對BE研究的最低樣本量要求。對于成組序貫設(shè)計,推薦將BE-Pocock50設(shè)計作為研究的備選設(shè)計,當變異度較高時,也可以考慮BE-OBF50設(shè)計。因為往往都是假設(shè)藥物是滿足生物等效的,因而事實工作中,I類錯誤的膨脹極少可能發(fā)生。同時在使用成組序貫設(shè)計時,要注意膨脹因子、每個階段的名義檢驗水準的正確運用。
【學(xué)位單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R96
【部分圖文】：

表 5-3 到表 5-5 分別表示采用 Owen’s Q 函數(shù)、非中心 t 分布、Chow 近似三種方法的公式計算的 2×2 交叉設(shè)計下的樣本量估計結(jié)果。從表中可以看出，三種方法估計的樣本量都隨著 CV 的增大而增大(圖 5-2)。當 GMR=1 時，樣本量最小，隨著 GMR 向 1.25 或 0.80 移動，樣本量也逐漸變大(圖 5-1)。GMR=0.95 與GMR=1.05 所需要的樣本量略有差別，原因是因為其取對數(shù)之后，并不關(guān)于 0 對稱。雖然說非中心 t 分布也是一種近似方法，但是其不同參數(shù)配置情況下的樣本量估計與 Owen’s Q 函數(shù)的樣本量估計一致，而 Chow 近似法的樣本量估計則在同等參數(shù)配置下，大于或等于另外兩種方法的樣本量估計，尤其是在變異較小的情況（CV≤15%），GMR 在 0.90-1.10 之間的參數(shù)組合，近似法是與另外兩種方法估計的樣本量是完全一致。圖 5-2 三種樣本量公式樣本量估計結(jié)果隨 CV 變化(GMR=0.85)圖 5-1 三種樣本量公式樣本量估計結(jié)果隨 GMR 變化(CV=25%)

表 5-3 到表 5-5 分別表示采用 Owen’s Q 函數(shù)、非中心 t 分布、Chow 近似三種方法的公式計算的 2×2 交叉設(shè)計下的樣本量估計結(jié)果。從表中可以看出，三種方法估計的樣本量都隨著 CV 的增大而增大(圖 5-2)。當 GMR=1 時，樣本量最小，隨著 GMR 向 1.25 或 0.80 移動，樣本量也逐漸變大(圖 5-1)。GMR=0.95 與GMR=1.05 所需要的樣本量略有差別，原因是因為其取對數(shù)之后，并不關(guān)于 0 對稱。雖然說非中心 t 分布也是一種近似方法，但是其不同參數(shù)配置情況下的樣本量估計與 Owen’s Q 函數(shù)的樣本量估計一致，而 Chow 近似法的樣本量估計則在同等參數(shù)配置下，大于或等于另外兩種方法的樣本量估計，尤其是在變異較小的情況（CV≤15%），GMR 在 0.90-1.10 之間的參數(shù)組合，近似法是與另外兩種方法估計的樣本量是完全一致。圖 5-2 三種樣本量公式樣本量估計結(jié)果隨 CV 變化(GMR=0.85)圖 5-1 三種樣本量公式樣本量估計結(jié)果隨 GMR 變化(CV=25%)

表 5-6 和表 5-7 為根據(jù) EMA 監(jiān)管要求推薦的 ABEL 方法進行 Monte Car實驗給出的不完全重復(fù)交叉設(shè)計和完全重復(fù)交叉設(shè)計的樣本量估計有關(guān)結(jié)表 5-8 和表 5-9 為根據(jù) FDA 監(jiān)管要求推薦的 RSABE 方法進行 Monte Car實驗給出的不完全重復(fù)交叉設(shè)計和完全重復(fù)交叉設(shè)計的樣本量估計相關(guān)結(jié)從總的來看，完全重復(fù)交叉設(shè)計的樣本量估計是要小于不完全重復(fù)交叉設(shè)樣本量估計，同時在相同設(shè)計和參數(shù)配置下，F(xiàn)DA 的樣本量估計小于 EM本量估計，因此高變異藥物生物等效性研究當中EMA對樣本量的要求更高監(jiān)管部門在不同設(shè)計下，最小樣本量均出現(xiàn)在 GMR=1 時。當 GMR 在~1.05 范圍內(nèi)時，樣本量在 CV 為 30%~80%范圍內(nèi)，樣本量是保持不變或逐加，而當 GMR 不在上述范圍內(nèi)時，樣本量會先隨著 CV 的增大而變小，當變化至 45%到 50%左右時，樣本量又會隨著 CV 的繼續(xù)增大而變大(圖 5-3)學(xué)者高甜甜曾利用公式確切法，基于 FDA 和 EMA 高變異藥物生物等效性的指南要求，給出了不同參數(shù)設(shè)置下，達到檢驗效能為 80%的樣本量表格圖 5-3 四種情境下樣本量隨 CV 變化的比較(GMR=0.90)
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本文編號：2867272