發(fā)布時(shí)間：2020-11-06 00:42

　　 目的:環(huán)糊精金屬有機(jī)骨架(Cyclodextrin-Metal Organic Framework,CD-MOF)是極具潛力的一種的藥物載體,過(guò)去10年間引起了研究者們的廣泛關(guān)注。但目前的研究主要集中在γ-環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架(γ-Cyclodextrin-Metal Organic Framework,γ-CD-MOF)為載體,對(duì)β-環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架(β-Cyclodextrin-Metal Organic Framework,β-CD-MOF)及其載藥機(jī)制和藥物遞送的應(yīng)用方面研究較少。本文以二巰丁二酸(Dimercaptosuccinic acid,DMSA)為模型藥,研究β-CD-MOF及其載藥機(jī)制和應(yīng)用;以及使用熊去氧膽酸進(jìn)行矯味研究,繼續(xù)探索其在藥用載體方面的應(yīng)用價(jià)值。本研究為以β-CD-MOF為基礎(chǔ)的新制劑研發(fā)提供基礎(chǔ)。方法:1.定量方法的建立:建立了穩(wěn)定的二巰丁二酸的紫外及高效液相法(HPLC)含量測(cè)定方法。2.載藥制備工藝研究:以β-CD-MOF為載體,對(duì)二巰丁二酸進(jìn)行載藥得到β-CD-MOF/DMSA。通過(guò)考察載藥溫度、載藥時(shí)間、投料摩爾比等因素對(duì)β-CD-MOF載藥量的影響,優(yōu)化β-CD-MOF/DMSA的載藥工藝,得到最佳載藥量的β-CD-MOF/DMSA,并對(duì)其組合物的水溶性和穩(wěn)定性進(jìn)行考察。3.載藥樣品表征及分子模擬:使用掃描電鏡、粉末X射線(xiàn)衍射等表征方法對(duì)β-CD-MOF/DMSA的組合物進(jìn)行測(cè)定,可以判斷二巰丁二酸在β-CD-MOF中的存在方式以及β-CD-MOF載藥后的變化。分子模擬方法將二巰丁二酸與β-CD-MOF進(jìn)行分子對(duì)接,采用晶體結(jié)合能的計(jì)算,為β-CD-MOF載藥提供理論依據(jù)。4.β-CD-MOF的載藥應(yīng)用:以β-CD-MOF/DMSA為主體,通過(guò)考察羥丙基甲基纖維素的種類(lèi)、比例以及潤(rùn)滑劑種類(lèi),確定β-CD-MOF/DMSA緩釋片制備工藝;并考察其在不同介質(zhì)中的釋放行為。以熊去氧膽酸(Ursodesoxycholic acid,UDCA)為模型藥,嘗試通過(guò)以β-CD-MOF考察不同載藥工藝,達(dá)到對(duì)UDCA矯味效果。結(jié)果:1.建立了二巰丁二酸的體外測(cè)定方法:建立了DMSA的紫外和HPLC體外分析方法,線(xiàn)性良好,專(zhuān)屬性和精密性均符合要求,能用于β-CD-MOF/DMSA其中DMSA的測(cè)定。2.以β-CD-MOF對(duì)二巰丁二酸進(jìn)行裝載:確定了β-CD-MOF對(duì)DMSA的最佳載藥工藝,得到β-CD-MOF/DMSA的最佳制備工藝為:投料摩爾比(n_(DMSA):n _(MOF))5:1,溫度為60℃,載藥時(shí)間為2 h,優(yōu)化所得的載藥工藝較穩(wěn)定。β-CD-MOF/DMSA在劇烈條件中穩(wěn)定性良好,DMSA能夠穩(wěn)定存在于β-CD-MOF中3.β-CD-MOF/DMSA表征及機(jī)制研究:通過(guò)差示掃描量熱分析、X-射線(xiàn)粉末衍射分析、掃描電鏡等結(jié)果驗(yàn)證了β-CD-MOF/DMSA包載物的形成,同步輻射紅外證明了β-CD-MOF和二巰丁二酸之間的相互作用力,質(zhì)譜驗(yàn)證了DMSA能夠穩(wěn)定存在于β-CD-MOF中并在高溫、高濕、強(qiáng)光照的條件下不產(chǎn)生降解。運(yùn)用分子建模的方法計(jì)算β-CD-MOF與二巰丁二酸間的相互作用,當(dāng)二巰丁二酸濃度較高時(shí),β-CD-MOF間的結(jié)合能會(huì)減弱,發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化。4.β-CD-MOF/DMSA的載藥應(yīng)用:將β-CD-MOF/DMSA制備凝膠骨架片,最佳工藝為10%HPMC K4M、89%β-CD-MOF/DMSA、1%硬脂富馬酸鈉;該緩釋片在水中能夠均勻釋放,滿(mǎn)足緩釋要求,在pH 4.5和pH 6.8介質(zhì)中依然可以達(dá)到緩釋效果。使用β-CD-MOF對(duì)熊去氧膽酸進(jìn)行載藥,考察不同的載藥工藝后,在維持較高載藥量的條件下,β-CD-MOF能夠?qū)π苋パ跄懰徇M(jìn)行一定的矯味效果。結(jié)論:本研究建立了穩(wěn)定的二巰丁二酸的紫外和高效液相方法學(xué)。通過(guò)優(yōu)選β-CD-MOF載DMSA的載藥工藝,獲得了β-CD-MOF/DMSA組合物,穩(wěn)定性良好;通過(guò)各類(lèi)表征方法和分子模擬計(jì)算,證明了β-CD-MOF在載藥后發(fā)生了結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化并發(fā)現(xiàn)DMSA能夠在β-CD-MOF的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中穩(wěn)定存在。制備β-CD-MOF/DMSA凝膠骨架緩釋片,能夠在介質(zhì)中均勻釋放達(dá)到緩釋效果;通過(guò)優(yōu)化β-CD-MOF/UDCA的工藝,在維持載藥量的條件下能夠?qū)π苋パ跄懰岬目辔哆M(jìn)行一定程度的掩蓋,為今后β-CD-MOF在藥物遞送領(lǐng)域提供了參考依據(jù)。
【學(xué)位單位】：江西中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：R943
【部分圖文】：

圖 1.1 二巰丁二酸化學(xué)結(jié)構(gòu)1 Chemical structure of dimercaptosuccinic a二酸中含有活性巰基，從結(jié)構(gòu)上來(lái)看，很容二硫化合物或者是分子間二硫化合物。且有

分別進(jìn)行高效液相測(cè)定并記錄保留時(shí)間與峰面加甲醇-水（50:50，v/v）稀釋得濃度為 0.8 m2、4、6、8、10、12 h 進(jìn)行高效液相測(cè)定，。測(cè)定二巰丁二酸含量方法學(xué)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn) 206 nm 吸光度最大，但考慮到 β-CD選用 232 nm 處的肩峰作為測(cè)定波長(zhǎng)，在此波對(duì) DMSA 測(cè)定產(chǎn)生影響。

圖 2.1.3 β-CD-MOF 在高效液相色譜處無(wú)響應(yīng)信號(hào)Fig2.1.3 β-CD-MOF had no response signal at HPLC準(zhǔn)品濃度（C）為橫坐標(biāo)，對(duì)相對(duì)應(yīng)的縱坐標(biāo)峰面積（
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本文編號(hào)：2872421