發(fā)布時間：2018-01-06 14:43

  本文關(guān)鍵詞：IL-17和Notch信號通路在胰腺癌中相互作用機制的探索　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2017年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：背景及目的胰腺癌惡性程度高、早期診斷困難、治療效果不理想,病死率始終居高不下。胰腺癌的進展過程中存在大量信號通路的異常激活/失活,這些通路的異常狀態(tài)可由突變的積累導致,也可能受到其他信號通路的調(diào)控。同時,慢性胰腺炎是胰腺癌的高危因素之一,多種炎癥細胞、細胞因子對腫瘤微環(huán)境中的免疫狀態(tài)及腫瘤的生物學行為均有重要調(diào)節(jié)作用。本實驗希望利用胰腺癌細胞系,研究IL-17A信號通路與Notch信號通路在胰腺癌發(fā)生、進展中的功能及其相互作用的機制,為豐富“炎癌轉(zhuǎn)化”理論做出貢獻,同時為臨床中聯(lián)合使用兩通路抑制劑治療胰腺癌提供理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ)。方法選用MiaPaCa-2、PANC-1及BxPC-3三株胰腺癌細胞系,通過Notch信號通路阻斷劑DAPT的孵育或補充外源IL-17A因子刺激細胞,干預其Notch和/或IL-17信號通路。通過CCK-8法、AnnexinV-PI染色法、Transwell法、干細胞成球等實驗,探究Notch及IL-17A通路對胰腺癌細胞增殖、凋亡、遷移、細胞干性的影響;并通過qPCR及Western Blot等分子生物學手段,驗證IL-17A因子對Notch信號通路的調(diào)控作用。結(jié)果DAPT可在轉(zhuǎn)錄、翻譯兩個水平上抑制Notch通路下游靶基因HES1、HEY1的表達,即抑制Notch信號通路活性;Notch信號通路能夠促進胰腺癌細胞的增殖、抑制凋亡,同時能促進遷移、維持部分胰腺癌細胞的干細胞特性。IL-17A因子同樣能夠促進胰腺癌細胞的增殖、抑制凋亡,促進腫瘤遷移能力,并在一定程度上增加胰腺癌細胞的干性。此外,IL-17A因子能夠上調(diào)胰腺癌細胞Notch信號通路多種受體、配體的表達,并可能通過經(jīng)典及非經(jīng)典的NICD-RBPJk-MAML途徑增加Notch信號通路的活化強度。結(jié)論Notch信號通路及IL-17A信號通路均能上調(diào)胰腺癌細胞的惡性程度,且Th17細胞在體內(nèi)可能通過持續(xù)分泌IL-17A因子的方式,上調(diào)胰腺腺泡細胞/胰腺癌細胞Notch信號通路多種受體、配體的表達,增加Notch信號通路的活化強度、促進胰腺癌的進展、提高胰腺癌細胞的惡性程度。
[Abstract]:The effects of Notch and IL - 17A on the proliferation , apoptosis , migration and cell dryness of pancreatic cancer cells were investigated by means of CCK - 8 , AnnexinV - PI staining , Transwell method and stem cells .

【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R735.9

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1 張燕;鄭志z，

本文編號：1388335