發(fā)布時間：2020-10-29 17:05

　　 目的研究“右旋糖酐-磁性層狀復(fù)合氫氧化物-氟尿嘧啶(Dextran-Magnetic Layered Double Hydroxide-Fluorouracil,DMF)”給藥系統(tǒng)引發(fā)人胃癌細(xì)胞MGC-803/SGC-7901脹亡的機(jī)制表型。方法通過“前體共沉淀-離子交換插層-原位復(fù)合-溶劑轉(zhuǎn)換”技術(shù)制備DMF。TEM確定DMF致細(xì)胞死亡形態(tài)特征;CCK-8實驗,細(xì)胞免疫熒光分析,ATP、活性氧、線粒體膜電位、游離Ca~(2+)濃度檢測、蛋白免疫印記技術(shù)以及ACP水平檢測,研究DMF誘導(dǎo)胃癌MGC-803/SGC-7901細(xì)胞脹亡的機(jī)制及其相對于原藥5-Fu的表型差異。結(jié)果DMF誘導(dǎo)MGC-803/SGC-7901凋亡及脹亡;DMF對兩種癌細(xì)胞體外增殖的抑制作用相對5-Fu原藥有顯著差異,MGC-803細(xì)胞中,IC_(50)值分別為263.1μg·mL~(-1),1876μg·mL~(-1);SGC-7901中IC_(50)值分別為327.0μg·mL~(-1),2261.8μg·mL~(-1)。DMF能引發(fā)線粒體功能障礙,引起胞內(nèi)鈣離子濃度增高、ATP水平下降、線粒體膜電位降低,但不造成胞內(nèi)ROS積累。DMF能引起ERS效應(yīng),存在Caspase-7、Caspase-12、Caspase-9、Caspase-3、PARP級聯(lián)反應(yīng)的可能。DMF能激活前脹亡受體,但對穿孔素、鈣蛋白酶及脹亡受體蛋白水平的影響不及原藥顯著。在Caspase-8、Caspase-6、Caspase-9、Caspase-3及Lamin-A級聯(lián)反應(yīng)中,DMF對核膜及聚核酸酶PARP表現(xiàn)出更強(qiáng)的降解趨勢。DMF能在較短的時間內(nèi)使溶媒體中的標(biāo)志酶水平產(chǎn)生變化。結(jié)論DMF能引起胞內(nèi)細(xì)胞器大量空泡化,ATP快速耗竭,符合細(xì)胞脹亡表型,但內(nèi)源性線粒體凋亡不是細(xì)胞脹亡的主要原因;DMF能引發(fā)強(qiáng)烈的ERS效應(yīng),脹亡過程可能存在一條與ERS凋亡相近的信號通路;鈣蛋白酶系統(tǒng)并非DMF引發(fā)細(xì)胞結(jié)構(gòu)性損傷及脹亡的關(guān)鍵因素。DMF能引發(fā)與凋亡相似的Caspases級聯(lián)反應(yīng),對核膜及聚核酸酶PARP產(chǎn)生更強(qiáng)的破壞作用。
【學(xué)位單位】：寧夏醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R965
【部分圖文】：

1 DMF 納米制劑的物相表征及其體外藥物釋放圖 1 為 DMF 納米給藥系統(tǒng)合成樣品的 XRD 模型。樣品在（11.039°，0.8008 nm）（22.200°，0.4001 nm）、（33.080°，0.2706 nm）和（57.580°，0.1599 nm）位置出現(xiàn)特征衍射峰，按文獻(xiàn)[7,8]歸屬為類層狀復(fù)合氫氧化物 R-六方晶相的（003）、（006）、（0012和（110）晶面衍射，證明本實驗經(jīng)共沉淀、藥物插層合成的 DET-MLDH-FU（DMF）與 Fe3.6Fe0.9(O,OH,Cl)9磁性層狀復(fù)合氫氧化物[8]屬于同一晶相。此外，DMF 樣品在（35.391°，0.2634 nm）位置還有明顯衍射，與 JCPDS）標(biāo)準(zhǔn)卡片 PDF 19-0629（磁性氧化鐵）的（311）（35.442°，0.2632 nm）對應(yīng)，表明在樣品處理、干燥過程中 DMF 中的Fe(II、III)MLDH 會部分氧化生成微量 Fe3O4，但氧化鐵含量 ω ( Fe3O4)僅為 0.10，非主要晶相。

OH)16]·[Cl2 (4.0H2O)]為載體的“DET-MLDH- FLU”三級超的鐵磁性檢驗呈強(qiáng)陽性；通過古埃磁天平法測得粉體的質(zhì)0-4cm3·g-1，證明 DMF 是一種磁性納米藥物。DMF 的磁性是由 LDH 層板 Fe(II、III)離子的順磁性單電子排列結(jié)構(gòu)決示，樣品具有層板羥基的伸縮振動 νO-H、彎曲振動 δH-O-H、等圖 2 DMF 樣品的紅外光譜 The FT-IR of DET-MLDH-FU samples

本實驗合成以[FeII6FeIII2(OH)16]·[Cl2 (4.0H2O)]為載體的“DET-MLDH- FLU”三級超分子給藥系統(tǒng)（DMF），樣品的鐵磁性檢驗呈強(qiáng)陽性；通過古埃磁天平法測得粉體的質(zhì)量磁化率為 1.80×10-4~2.99×10-4cm3·g-1，證明 DMF 是一種磁性納米藥物。DMF 的磁性并非因載體部分氧化引起，而是由 LDH 層板 Fe(II、III)離子的順磁性單電子排列結(jié)構(gòu)決定的。FT-IvR 光譜（圖 2）顯示，樣品具有層板羥基的伸縮振動 νO-H、彎曲振動 δH-O-H、層板晶格氧的伸縮振動 νM-O等LDH 型 IR 吸收特征，及有機(jī)復(fù)合層官能團(tuán)的伸縮振動信息，與DMF 系統(tǒng)包含無機(jī)載體 MLDH、藥物分子及右旋糖酐等有機(jī)成圖 2 DMF 樣品的紅外光譜Fig.2 The FT-IR of DET-MLDH-FU samples
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本文編號：2861200