發(fā)布時(shí)間：2020-11-19 12:31

　　 目的:研究冷刺激誘導(dǎo)建立的弱精子癥模型大鼠HPA軸與HPT軸功能改變,探討其生殖生物學(xué)意義。方法:取28只SPF級(jí)性成熟雄性SD大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組(N組,12只)與冷刺激組(C組,16只)。造模結(jié)束前對(duì)大鼠一般情況包括精神狀態(tài)、體重、核心體溫、尿量等進(jìn)行檢測(cè)。23周后通過(guò)精子功能的評(píng)定篩選弱精子癥大鼠并建立弱精子癥組(CA組),同時(shí)取外周血清、HPA軸、HPT軸相關(guān)組織;ELISA法和放射免疫法測(cè)定各組大鼠外周血清HPA、HPT軸相關(guān)激素水平,并在光鏡下觀察HPA軸和HPT軸相關(guān)組織形態(tài)學(xué)改變。結(jié)果:與N組相比,CA組大鼠反應(yīng)遲鈍,活動(dòng)能力降低,夾尾試驗(yàn)評(píng)分顯著降低,核心體溫及尿量升高,差異顯著(P0.05)。血清激素結(jié)果表現(xiàn)為CA組EPI顯著升高,T3/T4比值亦顯著升高,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。光鏡下可見(jiàn)N組各組織形態(tài)正常,與N組相比,CA組下丘腦室旁核神經(jīng)細(xì)胞增生,排列紊亂;垂體細(xì)胞水腫,血竇不明顯,嗜酸性細(xì)胞增多;腎上腺以皮、髓質(zhì)水腫改變?yōu)橹?甲狀腺濾泡萎縮,上皮細(xì)胞增生。結(jié)論:冷刺激誘導(dǎo)建立的弱精子癥大鼠模型可發(fā)生HPA軸功能改變,呈現(xiàn)慢性應(yīng)激反應(yīng)現(xiàn)象,提示,HPA軸功能改變參與該模型弱精子癥的的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。
【部分圖文】：

光鏡下各組垂體HE染色結(jié)果

冷環(huán)境可顯著降低哺乳動(dòng)物生殖機(jī)能[8]，目前，冷環(huán)境誘導(dǎo)的大鼠模型的研究中普遍認(rèn)為，冷刺激可顯著降低大鼠附睪尾精子活力。究其原因，有學(xué)者認(rèn)為是由短期冷環(huán)境暴露使能量自生殖發(fā)育轉(zhuǎn)移至代謝優(yōu)先引起生殖抑制[6]，或是因冷水浸泡導(dǎo)致的睪丸、附睪抗氧化失衡而削弱精子功能[9]，亦或是冷水浸泡引發(fā)急、慢性應(yīng)激反應(yīng)激活凋亡途徑干擾生殖機(jī)能[4]。然而，雖然冷環(huán)境暴露與冷水浸泡都通過(guò)增加血管收縮、代謝熱產(chǎn)生和增加交感神經(jīng)活動(dòng)發(fā)揮作用，但研究表明，浸入5℃的水中可能會(huì)在數(shù)小時(shí)內(nèi)危及生命，而暴露于0至5℃的冷環(huán)境中可存活數(shù)天[10]。由此可見(jiàn)，冷刺激干預(yù)方式的不同，弱精子癥的發(fā)展過(guò)程或結(jié)局可能存在一定差別，同時(shí)環(huán)境因素帶來(lái)的影響更為長(zhǎng)久且廣泛。本研究前期通過(guò)4±0.5℃冷環(huán)境刺激23周后成功建立弱精子癥大鼠模型，精子活力、精子活率均顯著降低，較好的擬合了弱精子癥的發(fā)病機(jī)理。目前關(guān)于冷刺激如何誘導(dǎo)產(chǎn)生弱精子癥的研究較少，其發(fā)病機(jī)制尚無(wú)較為系統(tǒng)的闡述，因此，通過(guò)多角度研究冷刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生的弱精子癥機(jī)制研究便尤為重要。圖4 光鏡下各組甲狀腺HE染色結(jié)果

圖3 光鏡下各組腎上腺HE染色結(jié)果目前的研究中認(rèn)為，處于慢性應(yīng)激的大鼠具有以下表現(xiàn)：（1）行為模式改變，包括活動(dòng)能力降低等抑郁樣表現(xiàn)[11]。（2)HPA軸激活。此外，有研究報(bào)道，慢性應(yīng)激反應(yīng)還可引起大鼠核心體溫（肛溫）升高[12]，痛覺(jué)遲鈍[13]及體重降低。本研究結(jié)果中大鼠的一般情況可以反應(yīng)出模型組大鼠存在反應(yīng)遲鈍（痛閾降低）、倦怠少動(dòng)（喜扎堆、尾部懸掛時(shí)反應(yīng)、探索行為減少）、肛溫增加等慢性應(yīng)激反應(yīng)改變。此外，本研究通過(guò)檢測(cè)各組大鼠外周血清中HPA軸及HPT軸相關(guān)激素含量發(fā)現(xiàn)，CA組EPI顯著升高（P<0.05),CORT雖然較N組明顯升高，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后，可見(jiàn)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能和樣本含量有一定的關(guān)系，同時(shí)可見(jiàn)NA在CA組與N組織間亦無(wú)顯著性差異（P>0.05）；甲狀腺功能相關(guān)激素變化也無(wú)顯著性差異（P>0.05）。HPA軸受下丘腦室旁核調(diào)控，分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素作用于垂體，啟動(dòng)應(yīng)激狀態(tài)下一系列內(nèi)分泌改變。除此之外，HPT軸相關(guān)激素同樣參與應(yīng)激反應(yīng)時(shí)機(jī)體的全身性反應(yīng)[14]，與N組相比，CA組下丘腦室旁核可見(jiàn)神經(jīng)細(xì)胞增值及形態(tài)發(fā)生改變，同時(shí)垂體中嗜堿性細(xì)胞的減少，與N組相比，CA組腎上腺束狀帶可見(jiàn)空泡變性，網(wǎng)狀帶較N組增寬且充血，髓質(zhì)水腫；甲狀腺上皮呈立方上皮略增厚，部分膠質(zhì)排空明顯。結(jié)果表明，該模型屬于由冷刺激引發(fā)的冷應(yīng)激性大鼠模型，同時(shí)，腎上腺功能的紊亂與該模型中大鼠弱精子癥的發(fā)生密切相關(guān)。關(guān)于HPT軸而言，雖CA組甲狀腺功能相關(guān)激素含量無(wú)明顯差異，但甲狀腺形態(tài)改變說(shuō)明CA組甲狀腺濾泡分泌較為活躍。機(jī)體內(nèi)所有T4及20%T3由甲狀腺濾泡產(chǎn)生，而大部分T3由T4轉(zhuǎn)化而來(lái)。研究報(bào)道[6]嚙齒動(dòng)物暴露于冷環(huán)境T3水平急性應(yīng)激期顯著增高，慢性應(yīng)激期降低。因此，本研究結(jié)果中，CA組較N組的T3升高，T4降低未見(jiàn)顯著性差異可能與冷刺激時(shí)間長(zhǎng)短及樣本含量有關(guān)。但T3/T4較N組顯著升高，具體原因可能和T3向T4轉(zhuǎn)變?cè)龆嘞嚓P(guān)[6]，提示，該模型甲狀腺功能亦發(fā)生一定改變，并且甲狀腺功能改變?cè)诶浯碳ふT導(dǎo)的大鼠弱精子癥模型形成過(guò)程中也發(fā)揮一定作用。腎上腺作為內(nèi)分泌腺，不僅產(chǎn)生鹽皮質(zhì)激素及少量雄激素，而且通過(guò)調(diào)節(jié)分泌產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素（CORT）、EPI成為應(yīng)激反應(yīng)時(shí)的主要內(nèi)分泌腺[15]。同時(shí)，HPA軸與HPG軸可分泌相關(guān)激素產(chǎn)生相互作用[16,17]。而在前期的研究中，該模型大鼠黃體生成素、卵泡刺激素水平降低，這與國(guó)外研究的應(yīng)激大鼠模型結(jié)果一致[18]，因此，我們認(rèn)為應(yīng)激反應(yīng)在該模型大鼠弱精子癥的形成過(guò)程中發(fā)揮首要作用，并由此影響大鼠神經(jīng)-內(nèi)分泌整體功能改變。
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本文編號(hào)：2890009